Методические материалы по профилактике сифилиса

Профилактика сифилиса не столь сложна, как может показаться на первый взгляд, но  она может надежно защитить от этого неприятного и опасного заболевания. Его относят к группе социально-значимых, поэтому вопросами общей, специфической и индивидуальной профилактики всерьез занимаются многие специалисты.

В течение сифилиса выделяют несколько стадий, на каждой из которых вероятность и пути заражения существенно меняются:

• Инкубационный период. Время между заражением и появлением первых симптомов. Есть сведения, что уже на этой стадии больной становится заразным. Его партнер может инфицироваться во время незащищенного полового акта. Возбудители содержатся в сперме и смазке мужчин, а также влагалищном секрете женщин. Инкубационный период длится в среднем 30-35 дней.
• Первичный период.

На месте проникновения инфекции формируется язва – твердый шанкр.

Выделяемая им жидкость содержит большое количество возбудителей сифилиса. При контакте первичного шанкра и кожи или слизистой здорового человека с микроповреждениями бактерии проникают в организм. Если первичный шанкр расположен во рту, заражение возможно даже при поцелуе.

• Вторичный период.

 

• Кожные высыпания появляются по всему телу. Если они открыты и из них выделяется сукровица или гной, это отделимое наполнено большим количеством возбудителей. Контакт с ним часто приводит к заражению. Также потенциально опасным является контакт с кровью.
• Третичный период.
  На этом этапе больной менее заразен, чем при вторичном сифилисе. Инфицирование при бытовом контакте уже невозможно, риск передачи во время полового акта также ниже, но все же сохраняется.

Таким образом, наиболее опасным для окружающих является вторичный период. Он может длиться до 10 лет, с периодическими этапами затухания и обострения. Но и в период ремиссии больной представляет угрозу для окружающих, в особенности – своих половых партнеров и близких, проживающих с ним в одном доме.

Возможные пути передачи сифилиса

Вне зависимости от метода передачи, обязательным условиям является проникновение возбудителя сифилиса (бледной трепонемы) в организм. Произойти это может только при нарушении целостности кожи или слизистой. Достаточно даже микроскопического, незаметного глазу разрыва, ссадины, царапины или трещины, раздражения или расчеса. Такие микроповреждения есть у каждого человека, поэтому полагаться на барьерные свойства кожи не стоит.

Секс – самая частая причина заражения из-за контакта с жидкостями, содержащими большое количество возбудителей, а также высокой вероятностью появления микроскопических разрывов.

 

Выделяют несколько основных путей передачи возбудителей этого заболевания:

• Половой. При незащищенном половом контакте вероятность передачи составляет около 50-70%. Вероятность заражения выше у женщин, а также во время анального полового акта. В последнее время чаще стали фиксировать инфицирование при оральном сексе. Использование презерватива, хотя и снижает вероятность инфицирования, не может исключить её полностью.

 

• Бытовой.Бледная трепонема достаточно быстро гибнет во внешней среде, но при тесном бытовом контакте заражение все же возможно.

 

• Через кровь.Возможна передача бактерий через непосредственный контакт с кровью больного человека, но на практике это случается редко. Инфицирование при переливании исключено полностью, во время медицинских процедур и операций – маловероятно при соблюдении стандартных рекомендаций. Существует угроза передачи инъекционным способом среди наркоманов, использующих один шприц.

 

• Внутриутробный. Если беременная инфицирована сифилисом, то в 80-90% случаев плод также заражается. Как правило, это происходит после 24-25 недель беременности. Вначале трепонема поражает плаценту, а через неё – плод. Чаще всего такая беременность оканчивается внутриутробной гибелью плода, но в некоторых случаях он выживает и появляется на свет с врожденным сифилисом и тяжелыми патологиями всех органов.

 

Соответственно, по каждому пути распространения, требуется соответствующая профилактика сифилиса.

Профилактика передачи сифилиса половым путем

Рекомендуемые профилактические меры не отличаются от общих советов по предупреждению ЗППП:

• Люди, ведущие активную половую жизнь, должны ежегодно сдавать анализы на все ЗППП, в том числе – сифилис.
• Избегать секса с малоизвестными или случайными партнерами.
• Применять барьерные методы контрацепции (презерватив), даже если женщина принимает гормональные или другие препараты, предупреждающие нежелательную беременность.

Следует отметить, что хотя презерватив и снижает вероятность заражения сифилисом, он не исключает её вовсе. Если не проводится лечение, у больных вторичным сифилисом заразными являются высыпания по всему телу. Тем ни менее, использование презерватива значительно снижает вероятность инфицирования.

Часто презервативом пренебрегают во время орального полового акта, что стало причиной увеличения количества случаев появления первичного шанкра в ротовой полости.

Иногда встречаются следующие профилактические рекомендации: мочеиспускание сразу после полового акта, подмывание половых органов теплой водой с мылом, а также спринцевание бактерицидными препаратами. Но их эффективность достаточно низка, а регулярные влагалищные спринцевания могут нарушить состав микрофлоры и стать причиной гинекологических заболеваний.

Профилактика бытового пути передачи

Проживание в одном доме с человеком, больным сифилисом, создает потенциальную угрозу для членов семьи.

Чтобы избежать этого, следует придерживаться рекомендаций:

• Исключить любой телесный контакт, включая объятия, рукопожатии и поцелуи.
• У больного должна быть строго индивидуальная посуда и столовые приборы. Её необходимо мыть отдельно от остальной, тщательно вытирать и дезинфицировать.
• Также строго индивидуальными должны быть предметы личной гигиены, особенно – полотенца, зубные щетки, любая одежда.
• Ванну, унитаз, раковину следует регулярно дезинфицировать.

Членам семьи назначают профилактическое лечение, но оно требуется не всегда. Вероятность передачи сифилиса бытовым путем не слишком велика, но все же она существует.

Профилактика передачи от матери к ребенку

Последствия внутриутробного заражения сифилисом – самые тяжелые, чаще всего оно оканчивается гибелью плода или рождением ребенка с тяжелейшими отклонениями.

Поэтому профилактические меры соблюдаются повсеместно:

• Крайне желательно делать анализ на сифилисещё на этапе подготовки к беременности.
• Все беременные женщины должны несколько раз проходить делать на сифилис – при постановке на учет, на 26-30 неделях и перед родами.
• Если любой из анализов оказался положительным, назначается дополнительная диагностика. При подтверждении диагноза обязательно лечение – курс антибиотиков.
• Женщинам, которые ещё состоят на учете после терапии, также должны пройти профилактическое лечение.

В некоторых случаях профилактическое лечение во время беременности действительно помогает предупредить внутриутробное заражение. При его неэффективности врач может предложить рассмотреть возможность прерывания беременности по медицинским показаниям, но само это решение всегда принимает женщина.

Чтобы избежать этого тяжелого выбора, всем женщинам, планирующим беременность, рекомендуют пройти обследование на ЗППП, в том числе – на сифилис.

Тем же, кто прошел лечение, лучше предохраняться, пока полное излечение не будет подтверждено получением нескольких чистых отрицательных результатов анализа на сифилис.

 

Экстренная профилактика сифилиса

После незащищенного полового акта с человеком, возможно больным сифилисом, в течение 48 часов можно прибегнуть к так называемой экстренной профилактике.

Для этого необходимо обратиться к венерологу или в кожно-венерологический диспансер. Врач назначит профилактическое лечение – курс антибиотиков, которые помогут предупредить дальнейшее развитие заболевания.

Важно! Нельзя принимать антибиотики самостоятельно! Неправильно подобранная доза, тип препарата и схема приема в инкубационный период может продлить его, смазать симптомы и результаты анализов.

Через некоторое время следует сдать анализы, чтобы убедиться в полном уничтожении возбудителей. Для уверенности, врач может порекомендовать сделать повторный контроль через некоторое время. Если клинические симптомы не появятся в течение 2 месяцев, можно считать, что предпринятые меры были эффективными, и заражение не подтвердилось.

К сожалению, пока так и не изобретена прививка от сифилиса, так что грамотная профилактика и экстренная терапия – это единственный метод защиты.

Как не допустить распространения сифилиса?

Несмотря на многочисленные меры, в профилактике распространения сифилиса значительную роль играет поведение инфицированных людей. Чтобы предупредить дальнейшее распространение, для них есть ряд важных ограничений и рекомендаций:

• Обязательно начинать лечение при получении положительного результата. Откладывать или прерывать его опасно не только для своего здоровья, но и для здоровья близких.
• Крайне важно поставить в известность всех половых партнеров, в том числе тех, с кем был контакт в инкубационный период.
• Лечение желательно проводить в условиях стационара кожно-венерологического диспансера, где есть возможность выдержать строгую форму введения антибиотиков.
• После того, как окончено лечение, следует продолжать регулярно посещать венеролога и сдавать анализы. Сифилис склонен к длительному рецидивирующему течению с периодами ремиссии и обострения.
• Период лечения может длиться от нескольких недель при вторичном сифилисе до нескольких лет при третичном. В это время важно избегать половых контактов, регулярно посещать врача и соблюдать все его рекомендации.

Предупредить распространение сифилиса проще, чем лечить. Но даже это возможно, хотя и требует времени, терпения и дисциплины.

 

В заключение, хочется призвать всех жителей нашей области пройти обследование на данную патологию в нашем диспансере и его филиалах, расположенных в г.Моршанске и г.Мичуринске.

Необходимо помнить: наше здоровье – в наших руках!

 

 

 

ГБУЗ «ТОКВКД»

Медики США заражали сифилисом гватемальцев в 1940-е годы

30 августа 2011

Автор фото, Science Photo Library

Подпись к фото,

Бледная трепонема – это бактерия, которая является возбудителем сифилиса

Не менее 83 жителей Гватемалы умерли, как полагают, в результате намеренного заражения их сифилисом и гонореей учеными-медиками из США в 1940-е годы. Об этом было заявлено на слушаниях доклада президентской комиссии США.

Сотни гватемальских заключенных, пациентов психиатрических клиник и работников секс-индустрии без спроса подвергались заражению венерическими болезнями в рамках финансировавшейся правительством США программы исследований эффективности пенициллина.

По словам руководителя президентской комиссии Эми Гутманн, это стало позорной страницей в истории медицины.

Президентская комиссия США по изучению проблем биоэтики заявила, что в исследование было вовлечено около 5,5 тысяч человек в период между 1946 и 1948 годами.

Из них около 1,3 тысяч были заражены венерическими болезнями. Только 700 человек получили хоть какое-то лечение.

Согласно документам, по меньшей мере 83 человека, участвовавших в эксперименте, умерли к 1953 году.

«Прискорбно ошибочная» практика

Составители доклада говорят, что они не могут сказать, смерть скольких людей напрямую или опосредованно была связана с их участием в эксперименте, на которое они не давали своего согласия.

Однако, несмотря на это, Эмми Гутман подвергла резкой критике авторов эксперимента.

«Те, кто занимались исследованиями, не продемонстрировали даже минимального уважения к правам человека и морали», — заявила она.

По ее словам, большая часть действий организаторов эксперимента была «прискорбно ошибочна».

Ожидается, что первый доклад комиссии будет опубликован в сентябре.

В окончательном отчете в декабре будет дана этическая оценка случившемуся с целью «недопустимости повторения таких случаев в будущем».

Президент Барак Обама уже принес извинения своему гватемальскому коллеге, президенту Альваро Колому, и учредил специальную комиссию после того, как история получила огласку в прошлом году.

Ранее ряд гватемальцев, которых вовлекли в эксперимент, и родственники пострадавших объявили о намерении судиться по этому делу с правительством Соединенных Штатов.

Сифилис — РМОО ВСТРЕЧА — САЙТ МУЖСКОГО ЗДОРОВЬЯ

Категория: Все

Что такое сифилис?

Сифилис — это хроническое инфекционное заболевание, вызываемое бледной трепонемой, передающееся преимущественно половым путем, а также вертикальным путем (от матери к плоду). Без лечения сифилису свойственно длительное течение с периодическими затиханиями (ремиссиями) и обострениями, которые сопровождаются образованием очагов специфического воспаления во всех органах и тканях.

Следует учесть, что статистические показатели рассчитаны на ВСЕ население, включая грудных детей и стариков. Естественно, что среди сексуально-активной прослойки граждан заболеваемость выше.

 

Каковы пути заражения сифилисом?

Основной путь заражения сифилисом — это половой путь (вагинальный, анальный, оральный секс). Также существует вертикальный путь — от матери к плоду, этот путь характерен для врожденного сифилиса.

Какой микроорганизм вызывает сифилис?

Возбудитель сифилиса — бледная трепонема (Treponema Pallidum). Бледная трепонема вызывает заболевание только у людей.

 

Чем опасен сифилис?

В первичном периоде твердый шанкр у мужчин может осложниться баланитом, баланопоститом, воспалительным фимозом, парафимозом, гангренизацией и фагеденизмом.

Во вторичном периоде может наблюдаться сифилитическое облысение (на 3-5 месяце заболевания), поражение костей, суставов и надкостницы.

В третичном периоде происходит необратимое деструктивное поражение внутренних органов (поражение мягкого и твердого неба, дужек, языка, глотки с образованием отверстий, воспаление кости, надкостницы, остеомиелиты, гидроартрозы и остеоартрозы, поражение нервной системы, аорты, сердца и других органов).

 

Какие есть периоды сифилиса?

Различают следующие периоды сифилиса:

• инкубационный период — длится с момента заражения до появления твердого шанкра. Продолжительность 3-4 недели (варьирует от 10 до 80 дней). При применении антибиотиков может удлиняться.
• первичный период — характеризуется появлением твердого шанкра или первичной сифиломы на месте внедрения бледных трепонем.
• вторичный период начинается спустя 9-10 недель после заражения и длится от 3 до 5 лет. Характеризуется изменениями кожи, слизистых оболочек, внутренних органов и центральной нервной системы.
• третичный период наблюдается через несколько лет после заражения у 50% не леченных больных. В третичном периоде поражается кожа, слизистых оболочки, кости, суставы, внутренние органы с необратимыми изменениями.

Симптомы сифилиса:

Первичный период.

Основным проявлением первичного периода является твердый шанкр. Твердый шанкр образуется в месте внедрения бледных трепонем и представляет собой плотное, красное, безболезненное образование с эрозией (поверхностной язвочкой) на верхушке. Вокруг твердого шанкра воспалительных изменений, как правило, не наблюдается. На центральной части твердого шанкра может образовываться плотный налет серовато-желтого цвета. Диаметр шанкра составляет 10-20 мм. Локализуется шанкр наиболее часто на половых органах: в венечной борозде, на головке полового члена, внутреннем и наружном листках крайней плоти; реже — на коже мошонки и лобка, на больших или малых половых губах. Также шанкр может встречаться вне половых органов — наиболее часто красной кайме губ, сосках молочных железы, в горле (на миндалинах).

 

Вторичный период

Основным проявлением вторичного периода является рецидивирующие высыпания на коже и слизистых (пятна, папулы, везикулы и пустулы), сифилитическое облысение.

 

Третичный период

Характеризуется появлением инфекционных гранулем-скоплений клеток в различных тканях. Гранулема в коже называется гуммой. Эти элементы разрушаются, что приводит к необратимым изменениям. Например, при разрушении гуммы расположенной в мягком или твердом небе образуется отверстие (перфорация).

 

Врожденный сифилис

При врожденном сифилисе бледная трепонема проникает в организм плода через плаценту. Сифилис плода заканчивается его гибелью на 6-7 месяце беременности (не ранее 5). Мертвый плод рождается лишь на 3-4-й день, и поэтому он мацерируется в околоплодных водах. При раннем врожденном сифилисе отмечается поражение кожи, костей и хрящей, зубов, внутренних органов.

 

Диагностика сифилиса

Диагностика сифилиса основана на:

• изучении жалоб больного, момента их возникновения, возможных причин
• данных осмотра
• лабораторных данных (микроскопическое исследование отделяемого твердого шанкра, серологическая диагностика — поиск антител, вырабатываемых организмом против бледной трепонемы — микрореакция преципитации и реакция Вассермана и др.

Лечение сифилиса

Лечение сифилиса проводится только после установления диагноза и подтверждения его лабораторными методами исследования.

 

Основным видом лечения является антибактериальная терапия. Бледная трепонема наиболее чувствительна к антибиотикам группы пенициллина (пенициллин, бициллин — 1, 3, 5 и др.). Также используют при третичном сифилисе бийохинол. При аллергических реакциях на пенициллины используют такие антибиотики как сумамед (азитромицин), эритромицин, тетрациклин, оксациклин, цефазолин и др.

 

Опасно заниматься самолечением сифилиса, т.к. выздоровление определяется только лабораторными методами.

 

Профилактика сифилиса

Сифилис высококонтагиозное (высокий риск заболевания при половом контакте) заболевание в первичном и вторичном периоде. Если человек знает о своем заболевании, он обязательно должен предупредить своего партнера о своей болезни. Если Вы не «уверены» в партнере используйте презерватив. Беременным женщинам, болеющим сифилисом, показано кесарево сечение во избежание контакта ребенка с родовыми путями матери.

Сложности и ошибки диагностики первичного сифилиса в проктологической практике (разбор клинических случаев) | #11/19

Первым клиническим проявлением сифилитической инфекции является твердый шанкр, развивающийся в месте внедрения возбудителя бледной трепонемы (Treponema pallidum). Первичный сифилис половых органов является преобладающей формой заболевания, однако сифилитические шанкры могут располагаться на любом участке кожи и слизистых оболочек. Одной из наиболее клинически важных экстрагенитальных локализаций является аноректальная область. В последние годы существенно возросла эпидемическая значимость такой группы повышенного риска заражения инфекциями, передаваемыми половым путем, как мужчины, практикующие секс с мужчинами (МСМ/MSM), особенно ВИЧ-положительные. Соответственно, увеличивается и вероятность случаев первичного сифилиса анальной области, и часто первый раз за медицинской помощью пациент обращается к врачу-проктологу. Однако низкий уровень настороженности, а также незнание клинико-лабораторных особенностей первичного сифилиса могут приводить к диагностическим и лечебно-тактическим ошибкам. Мы представляем три собственных наблюдения таких клинических случаев.

Клинический случай № 1

Больной С., 27 лет, ВИЧ-инфи­ци­ро­ванный, МСМ, поступил в стационар УрНИИДВиИ с диагнозом «вторичный сифилис кожи и слизистых оболочек». За два месяца до госпитализации пациент обращался к хирургу по месту жительства с жалобами на ощущение инородного тела в области заднего прохода, частые позывы на дефекацию, примесь крови и слизи в каловых массах. Было рекомендовано проведение сигмоидоскопии с последующей консультацией у колопроктолога.

Из отчета по сигмоидоскопии: «В нижней трети ампулярного отдела прямой кишки, главным образом на боковой левой стенке, отмечается грубая воспалительная инфильтрация с яркой гиперемией и множеством фибринозных ульцераций. Отмечается ранимость и плотность тканей. Просвет кишки в дистальной части сужен. В проксимальных отделах прямой кишки слизистая оболочка гладкая, блестящая, сосудистый рисунок четко визуализируется, на стенках единичные эрозии приподнятой формы. Заключение: язвенно-воспалительное очаговое поражение нижнеампулярного отдела прямой кишки».

Результаты патоморфологического исследования биопсийного материала: «В представленных фрагментах слизистой оболочки кишки воспалительно-склеротические изменения, активность умеренная. В крае язвенного дефекта разрастания зрелой грануляционной ткани. МКБ K52».

Заключение по консультации колопроктолога: «При ректальном осмотре на 5 см по заднебоковой стенке пальпируется экзофитное образование дольчатого строения эластичной плотности до 4 см в диаметре на широком основании, малоподвижное. Аноскопически: слизистая оболочка нижнеампулярного отдела малинового цвета, рыхлая, отечная, с петехиальными кровоизлияниями, легко ранимая. Диагноз: «Экзофитное образование нижнеампулярного отдела прямой кишки. Проктит».

Пациенту было рекомендовано оперативное лечение в плановом порядке и дальнейшее обследование для уточнения диагноза (магнитно-резонансная томография малого таза и параректальной области для исключения инвазии образования в стенку кишки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинных лимфатических узлов, фиброгастроскопия, ректороманоскопия, ирригоскопия или колонофиброскопия) и подготовки к госпитализации.

Пациент приступил к выполнению рекомендаций, но был вызван на плановое обследование в центр профилактики и борьбы со СПИД, во время которого у него были выявлены положительные серологические тесты на сифилис.

Осмотр при поступлении пациента в венерологическое отделение УрНИИДВиИ выявил наличие розеолезных элементов на туловище и папул в области гениталий. При лабораторном обследовании получены резкоположительные результаты нетрепонемных (титр реакции микропреципитации (РМП) 1:64) и трепонемных тестов (иммуноферментный анализ (ИФА) IgM 4+, IgG 4+, реакция иммунофлюоресценции (РИФ) 4+, реакция пассивной гемагглютинации (РПГА) 4+). На начало специфической терапии натриевой солью бензилпенициллина отмечалась выраженная реакция обострения в виде повышения температуры тела до 39,8 °C и появления новых розеолезных высыпаний.

Пациент отметил снижение выраженности клинических симптомов со стороны прямой кишки уже на момент госпитализации и полное их исчезновение после окончании специфической терапии.

Клинический случай № 2

Пациент Б., 23 года, ВИЧ-инфициро­ванный, МСМ, находился на лечении в венерологическом отделении УрНИИДВиИ с диагнозом «первичный сифилис анальной области». Был выявлен при обследовании в качестве полового контакта двух больных вторичным сифилисом. При сборе анамнеза было выяснено, что примерно через месяц после эпизодов сексуальной связи с этими партнерами у него появилось ограниченное уплотнение в области заднего прохода, безболезненное, вызывавшее лишь ощущение дискомфорта. Обратился за медицинской помощью на проктологический прием, ему был поставлен диагноз «острый парапроктит», проведена госпитализация и выполнено хирургическое вмешательство. Через день пациент был выписан с рекомендациями по уходу за раной. Антибиотикотерпия не проводилась.

На осмотре при поступлении в клинику УрНИИДВиИ (через месяц после операции) в перианальной области располагалась вялогранулирующая рана округлой формы с ровными, несколько подрытыми краями (рис. 1).

При исследовании раневого отделяемого методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) присутствие ДНК T. pallidum не было обнаружено. Также были получены отрицательные результаты традиционно применяемых серологических тестов (РМП, ИФА IgM, IgG, РИФ, РПГА, ТРРА (Treponema pallidum particle agglutination)) и при поступлении и в конце лечения. Дополнительно проведенное обследование методом иммуноблоттинга позволило выявить слабую реакцию с антигеном р47 T. pallidum, которая усилилась к моменту окончания терапии.

На начало специфической терапии наблюдалась слабовыраженная реакция обострения в виде подъема температуры тела до 37,2 °C.

По окончании специфической терапии (14 дней) отмечалось сокращение размеров и практически полная эпителизация раны перианальной области (рис. 2).

Клинический случай № 3

Пациент Н., 33 года, ВИЧ-инфициро­ванный, МСМ, в связи с наблюдающимся активным выпадением ресниц и бровей самостоятельно прошел серологическое обследование на сифилис. Получив положительный результат, пациент обратился в поликлинику УрНИИДВиИ на консультативный прием и был госпитализирован с диагнозом «вторичный (рецидивный) сифилис». При дополнительном расспросе пациент указал, что год назад он обратился за консультацией к проктологу по поводу плотного безболезненного образования в области заднего прохода. Ему был поставлен диагноз «острый парапроктит» и под спинномозговой анестезией выполнен разрез с установкой дренажа. Через два дня пациент был выписан домой, антибактериальные препараты не назначались. Впоследствии в течение года отмечал у себя на туловище наличие мелких пятен розового цвета.

Клинический осмотр на момент поступления в стационар выявил наличие мелких очажков облысения в медиальных частях бровей и почти полное выпадение ресниц. Осмотр анальной области был затруднен из-за выпадения геморроидальных узлов, развившегося после оперативного вмешательства.

Серологические тесты характеризовались резкоположительными результатами (титр РМП 1:64, ИФА IgM отрицательный, ИФА IgG 4+, РИФ 4+, РПГА 4+). На начало специфической терапии натриевой солью бензилпенициллина реакции обострения не было отмечено.

Обсуждение

Несмотря на то, что подавляющее большинство врачей осведомлено о такой характеристике сифилиса, как «великий имитатор» или «обезьяна всех болезней», в повседневной практике настороженность в отношении сифилитической инфекции не достаточна. Наиболее это характерно для случаев экстрагенитальных клинических проявлений, в частности аноректальной области.

Чаще других публикуются случаи подражания раку прямой кишки [1–4]. Описаны также случаи, имитирующие анальные трещины, геморрой [5], болезнь Крона [6]. По нашему мнению, ошибочная диагностика первичного сифилиса как острого парапроктита (клинические случаи № 2 и № 3) в литературе ранее не была описана. Врачи должны помнить о различных проявлениях и особенностях этого редкого заболевания, чтобы избежать неправильного диагноза и необоснованных вмешательств.

Хотя наблюдается значительная вариа­бельность клинических манифестаций, отличительным признаком твердого шанкра является плотность его основания (индурация), часто сравниваемая с хрящевой тканью, которое может быть ограничено только шанкром, выступая за его пределы всего на 1–2 мм.

Безболезненность поражения также является типичным проявлением и наблюдалась во всех трех описанных нами случаях. Но болезненные шанкры также нередко встречаются и могут быть клинически ошибочно диагностированы как проявления простого герпеса [7].

Приведенные клинические случаи № 1 и № 3 расценены как примеры первичного сифилиса анальной области лишь ретроспективно, на основе анамнестических данных и описанных особенностей клинической картины заболевания, полностью согласующейся с логикой патогенетической эволюции сифилитической инфекции.

Такая отсроченная диагностика и, соответственно, отсроченная специ­фическая антибактериальная терапия стали причиной дальнейшего распространения инфекции в популяции, так как данные пациенты послужили источником заражения для других половых партнеров. Кроме того, произошедшая у них диссеминация возбудителя в дальнейшем может стать источником формирования осложненных форм заболевания (например, нейросифилиса), трудно поддающихся терапии, так как даже после применения адекватных регламентированных схем лечения достаточно часто развивается состояние серорезистентности и наблюдаются случаи неэффективного лечения.

Если бы в этот период пациенты получили терапию антибиотиками с трепонемоцидным действием (пенициллины, тетрациклины, макролиды, цефалоспорины) по поводу интеркуррентных заболеваний, это могло бы привести к частичному или полному регрессу клинических проявлений сифилиса и переводу его в скрытую стадию, которая значительно труднее диагностируется и лечится.

Рассматриваемый нами клинический случай № 2 может явиться демонстрацией всех сложностей лабораторного подтверждения диагноза «первичный сифилис».

Особенно сложна диагностика первичного сифилиса на начальных стадиях формирования шанкра, на стадии инфильтрации, когда еще нет изъязвления и поэтому прямые методы лабораторной диагностики, такие как темнопольная микроскопия и полимеразная цепная реакция, не применимы.

Однако даже наличие возможности забора отделяемого не гарантирует диагностического успеха, так как существенное влияние оказывает состояние очага повреждения (сухие, подживающие дефекты) и использование лечебных препаратов. Именно данный фактор, по нашему мнению, и послужил причиной отрицательного результата при исследовании раневого отделяемого методом ПЦР в приведенном случае.

При применении для диагностики темнопольной микроскопии следует учитывать ее низкую достоверность при локализации поражения в прямой кишке из-за наличия трепонем-комменсалов, представителей нормальной микрофлоры кишечника.

В случаях исследования биоптатов обычно используемое при патоморфологическом исследовании окрашивание гематоксилином и эозином малоэффективно (поэтому трепонема и названа бледной), требуется специфическое окрашивание (серебрение или иммуногистохимия) или исследование биоптатов методом ПЦР.

Локальность инфекционного процесса, еще не наступившая диссеминация возбудителя являются причиной отрицательных результатов такого исследования, как ПЦР крови, которое является диагностически эффективным в ряде клинических случаев [8].

Отсутствие активной диссеминации также является фактором слабого антительного ответа и, соответственно, отрицательных результатов традиционных серологических тестов. Экстремально низкая плотность белков на внешней мембране бледной трепонемы является классическим примером стратегии «тайного присутствия» (stealth), стратегии, которая тормозит немедленное распознавание иммунной системой хозяина [9].

В связи с этим иммунный ответ формируется постепенно, начинаясь с еле заметного антительного ответа на отдельные антигены (на антиген р47 в рассматриваемом нами случае). Такой иммунный ответ по существующим критериям лабораторной диагностики расценивается как отрицательный, а не как положительный результат.

Поэтому дополнительным условием является анализ лабораторных данных только в контексте эпидемиологического анамнеза и клинических особенностей пациента.

В таких случаях только тщательно собранный анамнез об особенностях сексуального поведения и данные конфронтации при обследовании лиц, бывших в половом контакте с больным, могут помочь в установлении правильного диагноза. В нашем случае у пациента в согласующиеся сроки имелись два эпизода сексуальной связи с больными заразными формами сифилиса. Кроме того, наличие реакции обострения, хотя и слабо выраженной (что согласуется с локальной формой заболевания), также свидетельствует в пользу сифилитической природы поражения. Дополнительным аргументом служит тот факт, что рана, возникшая в результате оперативного вмешательства и не заживавшая в течение месяца (против типичного срока в 2 недели), практически полностью эпителизировалась к концу терапии. Обычно очистившиеся раны во 2-й и 3-й стадии раневого процесса (грануляции и эпителизации) никак не реагируют на антибактериальную терапию. Таким образом, можно предположить, что именно воспалительная реакция на присутствие бледной трепонемы и являлась причиной длительно незаживающего кожного дефекта.

Приведенные случаи демонстрируют необходимость включения первичного сифилиса в дифференциальный диагноз при любых видах аноректальной патологии, особенно в группе ВИЧ-инфицированных МСМ. Однако следует отметить, что в случае стадии диссеминации только обнаружение возбудителя в месте поражения прямыми методами диагностики не является абсолютным доказательством этиологической природы заболевания, так как может быть лишь отражением общего процесса.

Вывод

Главным условием своевременной диагностики первичного сифилиса аноректальной области является наличие настороженности, а также комплексный неформальный подход и учет всех анамнестических, клинических и лабораторных особенностей пациента.

Литература

1. Zhao W. T., Liu J., Li Y. Y. Syphilitic proctitis mimicking rectal cancer: a case report // World J Gastrointest Pathophysiol. 2010; 1: 112–114.
2. Cha J. M., Choi S., Lee J. Rectal syphilis mimicking rectal cancer // Yonsei Med J. 2010, Mar; 51 (2): 276–278.
3. Febbraro I., Manetti G., Balestrieri P., Zippi M. Rectal cancer or rectal chancre? Beware of primary syphilis // Digestive and Liver Disease. 2008, vol. 40, № 7, p. 579–581.
4. Song S. H., Jang I., Kim B. S. et al. A case of primary syphilis in the rectum // J Korean Med Sci. 2005; 20: 886–887.
5. Мавлютова Г. И., Юсупова Л. А. Ошибки диагностики сифилиса в практике врачей различных специальностей // Лечащий Врач. 2014. № 11. С. 12.
6. Yilmaz M., R. Memisoglu, Aydin S. et al. Anorectal syphilis mimicking Crohn’s disease // Journal of Infection and Chemotherapy. 2011, vol. 17, № 5, p. 713–715.
7. Towns J. M., Leslie D. E., Denham I. et al. Painful and multiple anogenital lesions are common in men with Treponema pallidum PCR-positive primary syphilis without herpes simplex virus coinfection: a cross-sectional clinic-based study // Sex Transm Infect. 2016, 92: 110–115.
8. Marfin A. A., Liu H., Sutton M. Y. et al. Amplification of the DNA polymerase I gene of Treponema pallidum from whole blood of persons with syphilis // Diagn Microbiol Infect Dis. 2001, 40: 163–166.
9. Radolf J. D., Deka R. K., Anand A. et al. Treponema pallidum, the syphilis spirochete: making a living as a stealth pathogen // Nat Rev Microbiol. 2016; 14 (12): 744–759.

---

Н. К. Левчик¹, кандидат медицинских наук
В. И. Сурганова, кандидат медицинских наук
Н. В. Зильберберг, доктор медицинских наук, профессор
М. В. Пономарева, кандидат биологических наук

ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург

¹ Контактная информация: [email protected]

DOI: 10.26295/OS.2019.36.68.004

 

Сложности и ошибки диагностики первичного сифилиса в проктологической практике (разбор клинических случаев)/ Н. К. Левчик, В. И. Сурганова, Н. В. Зильберберг, М. В. Пономарева
Для цитирования:  Лечащий врач № 11/2019; Номера страниц в выпуске: 16-19
Теги: бледная трепонема, аноректальная область, антибактериальная терапия

Твёрдый шанкр: диагностика и лечение в Санкт-Петербурге

Твёрдый шанкр (первичный склероз, первичная сифилома, первичная эрозия) — первый клинический признак сифилиса, венерического заболевания, вызываемого бледной трепонемой (спирохетой). Твёрдый шанкр появляется на том месте, где инфекция проникла в организм. Французы говорят, что при сифилисе первым наказуется то место, которым согрешили. С момента появления твёрдого шанкра начинается первичный период сифилиса, который продолжается до возникновения на коже больного множественных сифилитических высыпаний.

Содержание статьи

1. Цены на услуги
2. Диагностика
3. Лечение

ФАКТ: Твердый шанкр может появиться в любом месте, где был контакт с больным сифилисом: на гениталиях, на коже лобка, бёдер, мошонки, живота, во рту или на губах, в анальной области, на коже рук. Поэтому презерватив часто не спасает от заражения сифилисом.

Цены на услуги

Первичный приём уролога ДЛЯ МУЖЧИН + УЗИ предстательной железы (оценка жалоб, сбор анамнеза, при необходимости ректальное пальцевое исследование, узи предстательной железы у мужчин)

Первичный прием – обращение к врачу конкретной специальности в первый раз. Включает беседу с пациентом, первичный осмотр, сбор анамнеза, при необходимости ректальное пальцевое исследование, узи предстательной железы. Цена действительна с 01.02.2021 Цена не действительна на прием в филиалах у м. пр. Большевиков и у м. пр. Просвещения

Записаться на прием

Симптомы и диагностика

Твёрдый шанкр чаще всего выглядит как ровная эрозия округлой или овальной формы красного цвета с гладким блестящим дном. Размеры эрозии могут колебаться от 1-3 мм до 2-4 см. Через 8-14 дней после возникновения твердого шанкра начинают увеличиваться ближайшие к нему лимфатические узлы. Иногда в первичном периоде сифилиса, ближе к концу, перед появлением высыпаний, у больных сифилисом возникает недомогание, бессонница, головная боль, потеря аппетита, повышенная раздражительность, боли в костях и суставах, повышение температуры. Возможен индуративный отёк гениталий.

Встречаются и атипичные формы твёрдого шанкра. Так примерно у 15% больных сифилисом твёрдый шанкр имеет характер не поверхностной эрозии, а глубокой язвы. Язвенный твёрдый шанкр при постановке диагноза важно отличать от мягкого шанкра: язвы, которая может сопровождать некоторые дерматологические и венерические заболевания. Одной из атипичных форм твёрдого шанкра также является отёк в области крайней плоти у мужчин и половых губ у женщин, отёчный орган сильно увеличивается в размерах, становится очень плотным на ощупь, но безболезненным. Периоды развития

Первичный период сифилиса делится на первичный серонегативный сифилис, когда реакции крови (реакция Вассермана) ещё отрицательные (первые 3-4 недели от возникновения твёрдого шанкра) и первичный серопозитивный сифилис, когда реакции крови становятся положительными.

Лечение

Твёрдый шанкр заживает самостоятельно, даже без лечения, через 1-2 месяца после возникновения. Если твёрдый шанкр представлял собой язву, на его месте может остаться рубец, эрозийные шанкры проходят без следа. Это, впрочем, не означает, что болезнь позади. Исчезновение твёрдого шанкра говорит о том, что сифилис перешёл в латентную форму, во время которой в организме идёт обильное размножение бледных трепонем.

Симптомы сифилиса (фото), лечение и последствия

Сифилис: симптомы и первые признаки, как лечить сифилис
Симптомы сифилиса зависят от стадии болезни, возраста и половой принадлежности пациента. Течение этого венерического хронического заболевания может иметь свои особенности в каждом конкретном случае. Он даже способен до поры до времени протекать бессимптомно в латентном состоянии.

Отличительная особенность бледной трепонемы — исключительная контагиозность, поэтому так важно проводить обследование населения, чтобы избежать эпидемии этой болезни.

Хуже всего, когда она имеет скрытое течение и человек даже не догадывается о том, что он является носителем сифилиса и представляет опасность для своей семьи и окружающих.

Что это такое?

Сифилис — системное венерическое инфекционное заболевание с поражением кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, костей, нервной системы с последовательной сменой стадий болезни, вызываемое бактериями вида Treponema pallidum (бледная трепонема) подвида pallidum, относящимся к роду трепонема (Treponema) порядка Спирохеты (Spirochaetales). 

Как передается?

Вызывает сифилис бледная трепонема, которая во внешней среде живет лишь 3 минуты. Поэтому основной путь передачи заболевания – половой. Возможно заражение плода внутриутробно (вертикальный путь) или интранатально, при прохождении ребенка через родовые пути матери.

Бытовой путь передачи встречается нечасто, заражение возможно от лиц с третичной стадией сифилиса, когда бледная трепонема попадает на посуду, белье, полотенца и прочее из распадающихся гумм. Не исключается передача сифилиса гематогенным путем при переливании крови.

Не так уж редки и случаи заражения медицинских работников при контакте с кровью больного. Возможно заражение инфекцией через «кровавые» предметы: общая зубная щетка, бритва, маникюрный набор и другое.

Сифилис — инкубационный период

Инкубационный период представляет собой период болезни, продолжающийся от момента проникновения в организм бледной трепонемы до возникновения первых признаков сифилиса (см. фото), включающего твёрдый шанкр в сочетании с регионарным лимфаденитом. В течение его происходит постепенное увеличение количества клеток возбудителя в месте их внедрения в организм больного. Трепонема размножается делением в среднем один раз в 30—32 часа.

Этот период заболевания характеризуется отсутствием регистрируемых клинических и серологических изменений в организме больного, продолжается он в среднем 3—4 недели, возможно его укорочение до 8—15 дней или удлинение до 108—190 дней. Укорочение инкубационного периода происходит, как правило, при одновременном заражении организма из 2 источников, удлинение при приёме антибиотиков после момента заражения, например, по поводу ангины, хотя следует отметить, что увеличение инкубационного периода не всегда обусловлено приёмом антибиотиков.

Первичный сифилис

После окончания инкубационного периода появляются характерные первые симптомы сифилиса. В месте проникновения трепонем образуется твёрдый шанкр, специфическая округлая эрозия или язва, с твёрдым гладким дном, «подвёрнутыми» краями. Размеры образований могут варьировать от пары мм до нескольких сантиметров. Твёрдые шанкры способны исчезать без лечения. Эрозии заживают бесследно, язвы оставляют плоские рубцы.

Исчезнувшие шанкры не означают окончания болезни: первичный сифилис лишь переходит в скрытую форму, на протяжение которой больной всё равно заразен для половых партнёров.

После формирования твёрдого шанкра, через 1-2 недели начинается локальное увеличение лимфоузлов. При ощупывании они плотные, безболезненные, подвижные; один всегда большего размера, чем остальные. Ещё через 2 недели становится положительной сывороточная (серологическая) реакция на сифилис, с этого момента первичный сифилис переходит из стадии серонегативного в стадию серопозитивного. Конец первичного периода: может подняться температура тела до 37,8 – 380, появляются нарушения сна, мышечные и головные боли, ломота в суставах. Возможен плотный отёк половых губ (у женщин), головки пениса и мошонки у мужчин. [adsen]

Вторичный сифилис

Происходит генерализация инфекции к 3 месяцу от момента заражения и продолжается 3-5 лет, этот период характеризуется множественными различными на вид высыпаниями в различных органах и тканях, а значит и абсолютно любыми симптомами в зависимости от того, какая система/орган поражен больше и насколько он был до этого скомпрометирован, т.е здоров ли он был на момент поражения – если да, то и проявления сифилиса будут минимальны.

В этом периоде есть продромальные симптомы (как при простудных заболеваниях – общее недомогание, боли в мышцах, суставах, появление температуры), они продолжаются 7-10 дней до появления сифилом (розеолёзно-папулёзные высыпания) – зачастую это маленькие красные пятнышки, с чёткими границами, не сливающиеся между собой. При надавливании исчезают, а потом появляются, или могут пожелтеть из-за разрушения эритроцитов. Ткани эти высыпания не разрушают и, при противосифилитическом лечении исчезают мгновенно. Эти высыпания носят рецидивирующий характер, т.е возникают повторно, но уже не так выражены и гораздо в меньших количествах.

Третичный сифилис

Для третичного сифилиса характерно длительное латентное течение. Он может проявиться через 3-4 года (при полном отсутствии лечения, или при недостаточном лечении). Чаще всего данную форму патологии можно встретить у пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом, туберкулезом или другими инфекциями.

В этот период на коже и слизистых больного обнаруживают незначительное количество плотных инфильтратов, локализующихся в подкожной клетчатке или в более глубоких тканях. По истечении некоторого времени они распадаются, а на их месте возникают безболезненные язвы, которые рубцуются только через несколько месяцев или лет. Необходимо отметить, что такие сифилиды не сопровождаются субъективными расстройствами и не нарушают общего состояния пациента. В них содержится очень мало возбудителя, в связи с чем, они являются практически не контагиозными.

Врожденный сифилис

Передается от больной матери при проникновении трепонем через плаценту в плод. Заражение сифилисом может произойти как во время зачатия, так и значительно позднее. Вне зависимости от времени инфицирования, патологические изменения тканей наблюдаются лишь на VI-VII месяце беременности, поэтому активная профилактика сифилиса на ранних стадиях поможет родить здорового ребенка.

Возможность передачи возбудителей через сперму отца еще не доказана, поэтому все профилактические мероприятия обычно касаются будущей мамы. К ним относятся: выявление больных женщин на ранних стадиях, полноценный учет беременных, контроль за лечением инфицированных лиц. С целью предупреждения развития негативных изменений проводятся обязательные регулярные обследования беременных на предмет наличия трепонем и внешних признаков врожденного сифилиса.

Особенности симптомов сифилиса у мужчин и женщин

Вторичный и третичный период имеет практически одинаковые симптомы. Различия в симптомах для мужчин и для женщин присутствует только в первичном периоде, когда на половых органах появляется твердый шанкр:

• гангренозный шанкр на половом члене – существует вероятность самоампутации дистальной части пениса;
• шанкр на шейке матки. Признаки сифилиса, при расположении твердого шанкра на матке у женщин практически отсутствуют и могут быть обнаружены только в ходе гинекологического осмотра;
• шанкр в уретре – первый признак сифилиса у мужского пола, который проявляется выделениями из мочеиспускательного канала, плотным пенисом и паховым бубоном.

Как выглядит сифилис: фото

На фото ниже показано, как проявляется заболевание у человека.

[spoiler title=’Фото 18+’ style=’default’ collapse_link=’true’][/spoiler]

Диагностика

Диагностируют сифилис с помощью осмотра, характерных признаков и лабораторных исследований:

1. Осмотр дерматовенерологом. Он детально расспрашивает пациента о течении заболевания, осматривает кожу, половые органы, лимфоузлы.
2. Обнаружение трепонемы или ее ДНК в содержимом гумм, шанкре, сифилидах методами темнопольной микроскопии, прямой реакции иммунофлуоресценции, ПЦР.
3. Инструментальные исследования: поиск гумм с помощью УЗИ, МРТ, КТ, рентгеновских снимков и т.п.
4. Проведение различных серологических тестов: Нетрепонемных — поиск антител против липидов мембраны трепонемы и фосфолипидов тканей, разрушающихся возбудителем (реакция Вассермана, VDRL, тест быстрых плазменных реагинов). Полученный результат может быть ложноположительным, т.е. показывать сифилис там, где его нет. Трепонемных — поиск антител к бледной трепонеме (РИФ, РПГА, ИФА, иммуноблоттинг, РИБТ).

Помните, что для такого серьезного заболевания нельзя ставить самому себе «по интернету», прочитав про сифилис и его симптомы. Дело в том, что сыпь и прочие изменения визуально могут копировать таковые при абсолютно других заболеваниях, что даже доктора периодически вводятся в заблуждение.

Последствия сифилиса

Если не проводить лечение, то сифилис постепенно распространяется по организму и поражает все больше здоровых тканей и органов. Иногда наступает временно облегчение, после которого состояние больного резко ухудшается. Осложнения сифилиса зависят от его стадии.

Первичный сифилис может осложниться такими состояниями:

• некроз тканей в месте локализации шанкра;
• баланит;
• фимоз;
• парафимозю

При вторичном сифилисе отмечают такие осложнения:

• поражение сифилисом внутренних органов;
• поражение нервной системы;
• поражение костей.

Осложнениями третичного сифилиса являются:

• поражение внутренних органов;
• поражение головного мозга;
• поражение трепонемой тканей шеи и лица;
• патологические переломы костей при их поражении сифилисом;
• кровотечения как результат разрыва сосудов.

[adsen2]

Как лечить сифилис?

К лечению сифилиса подходят комплексно, учитывая множество индивидуальных факторов (возраст, пол больного, стадию развития заболевания, наличие сопутствующих болезней, общее состояние организма и т.п.). Кроме того, все половые партнеры предполагаемого больного должны также обследоваться на наличие сифилиса и при необходимости пройти курс терапии.

Если у больного первичный сифилис, то все, кто имел с ним половые связи в течение последних трех месяцев, должны пройти обследование и сдать анализы. В случае вторичного сифилиса – все, кто имел контакты с больным за последний год. Важное значение для достижения успеха в лечении данного заболевания имеет своевременность самой терапии, а также правильный подбор современных лекарственных препаратов.

Наиболее эффективным методом лечения сифилиса является введение в организм водорастворимых пенициллинов. Проводится такая терапия в условиях стационара на протяжении 24 дней с инъекциями через каждые 3 часа. Возбудитель сифилиса является достаточно чувствительным к антибиотикам группы пенициллинов, однако существует вероятность аллергической реакции на эти препараты или неэффективности такой терапии. В таком случае пенициллин заменяют на препараты тетрациклиновой, макролидной, фторхинолоновой группы. Помимо антибиотиков, при сифилисе также показаны натуральные стимуляторы иммунитета, витамины, иммуностимуляторы.

Сколько нужно времени для лечения?

Сифилис требует длительного лечения. Если заболевание удалось обнаружить на первичной стадии, то лечение займет около 2-3 месяцев, при этом следует отметить, что лечение должно быть непрерывным. Если сифилис был диагностирован на вторичной стадии, то его лечение может занять свыше 2 лет.

На период лечения запрещается активная половая жизнь, а вся семья и близкое окружение больного должно пройти профилактическое лечение. 

Профилактика

Стандартные меры профилактики заключаются в избегании случайных половых связей, в использовании презервативов, а для предотвращения профессионального сифилиса – в надевании одноразовых латексных перчаток перед осмотром, манипуляциями и операциями.

Презервативы не являются 100% защитой – шанкр может располагаться экстрагенитально (лобок, промежность), а при вторичном сифилисе на коже формируется «ожерелье Венеры». В этих случаях инфекция с сифилидов контактным путем передается на кожу партнера.

При сифилисе не формируется пожизненный иммунитет. Успешно вылечившись от этого заболевания, можно заразиться и заболеть повторно. При этом болезнь будет протекать столь же тяжело. Поэтому прививок от сифилиса нет, и быть не может.

[spoiler title=’Смотреть фото’ style=’default’ collapse_link=’true’][/spoiler]

Прогноз

Все зависит от стадии развития болезни и методики терапии. Если терапия была начата в ранних стадиях развития болезни (первичный, вторичный и ранний скрытый сифилис) и осуществляется с применением трепонемоцидных антибиотиков, то практически во всех без исключения случаях наступают полное клиническое излечение, а также предупреждаются рецидивы раннего сифилиса и возникновение поздних форм сифилиса.

Лечение сифилиса у беременных в первой половине беременности в большинстве случаев гарантирует рождение здоровенького малыша. В случае врожденного сифилиса прогноз благоприятный, если лечение болезни было начато своевременно. Лечение поздних форм заболевания менее успешно, поскольку оно лишь затормаживает прогрессирование болезни, однако во всех случаях может восстановить нарушенную функцию пораженных органов и привести к негативации серологических реакций.

симптомы, лечение. Анонимно в Харькове

Как протекает сифилис?

Течение сифилиса. Разделяют четыре периода сифилиса:

1. Инкубационный период это период от заражения и до появления первых признаков сифилиса (твердого шанкра). Продолжительность инкубационного периода 3 — 4 недели. В практике приходится сталкиваться с возможным удлинением (до 3х — 6ти месяцев) или укорочением (до 10 — 14 дней) инкубационного периода. В этот период у больного отсутствуют клинические проявления и серологические реакции еще отрицательные.
2. Первичный сифилис. Характеризуется образованием твердого шанкра в месте внедрения возбудителя сифилиса. Твердый шанкр или сифилитическая язва округлая с четкими, подрытыми краями, ровным дном. За счет того, что язва безболезненная, длительное время может остаться незамеченной. При присоединении вторичной инфекции язва может болеть. Возможно появления нескольких язвочек. Язвочки могут иметь овальную, линейную или полулунную формы. Для сифилитической язвы характерно самопроизвольное исчезновение, бесследно и без проводимого лечения. Некоторые думают, что болезнь прошла, но это не так, просто болезнь перешла на следующий этап развития. В этот период больной является заразным, т.к. в содержимом язвы содержится большое количество трепонем. Далее бактерии мигрируют из язвы в лимфатический узел (происходит его увеличение, но лимфоузел сохраняется безболезненным), далее в кровь и разносятся по всему телу человека. Серологические реакции запаздывают и первое время негативные, но уже с 6 – 7 неделе начинают позитивировать и диагностика сифилиса не составляет большого труда.

3. Вторичный сифилис. Появление на коже туловища обильной сыпи характерно для вторичного свежего сифилиса. Развивается через 9 — 10 недель после инфицирования. Сыпь представлена пятнами, узелками, гнойничками, они едва заметные, не беспокоят и также без лечения уходят через пару недель. Далее следует вторичный скрытый сифилис — сифилиса симптомы  отсутствуют. При появлении видимых изменений на коже (признаки сифилиса) наступает вторичный рецидивный сифилис. Высыпания неярко выражены, мелкие, сгруппированные, возможно выпадение волос и появления белых пятен. В данный период больные заразны, особенно в отношении бытовых контактов. Высыпания то появляются, то исчезают, болезнь протекает волнообразно — вспышками. Вторичный сифилис может продолжаться несколько лет. Весь период серологические реакции сохраняются положительными.

4. Третичный сифилис наступает если пациент не получает специфического лечения через 5 — 15 лет и более. Характеризуется  появлением гумм — сифилитических бугорков. Гуммы могут появится в любом внутреннем органе (сердце, почки, печень, головной мозг, глаза), появляются в костях и коже. Впоследствии гуммы могут подвергаться частичному распаду, разрушая орган в котором они образовались.  Возможно изъязвление слизистых оболочек мягкого и твердого неба, задней стенки глотки, носа. При поражении носовой перегородки, возможно её разрушение и нос проваливается. Гнусавый голос, проваленный нос это только начало. Далее происходит поражение спинного и головного мозга, слабоумие, прогрессивный паралич. Третичный период сифилиса характеризуется отсутствие трепонем в очагах, серологические реакции слабоположительные или отрицательные.
Чем характеризуется сифилис в наше время?

• увеличение процента скрытого сифилиса;
  

• поражение иммунной и нервной систем;
  

• злокачественное течение сифилиса;
  

• сифилис маскируется под иные, не венерические заболевания;
  

• ярко выраженный симптом интоксикации, повышенная утомляемость и недомогание;
  

• уменьшение количества выявления сифилиса у беременных;
  

• снижение врожденного сифилиса;
  

• длительное сохранение позитивных серологических реакций после лечения;
  

• ассоциация сифилиса с скрытыми половыми инфекциями (ИППП) хламидиоз, микоплазмоз, трихомониаз,  СПИДом (ВИЧ—инфекцией), гепатитом В и гепатитом С;
  

Самолечение, некорректно подобранная схема лечения сифилиса или ошибка в постановке диагноза сифилис являются основными причинами изменений в течении сифилиса.

Лечение сифилиса — важно!

• Лечением сифилиса занимается врач венеролог. Никогда не занимайтесь самолечением. Неверно выбранный препарат или неправильная схема лечения только усугубит заболевание.
  

• Во время лечения сифилиса необходимо полностью отказаться от алкоголя и не жить половой жизнью.
  

• Лечение сифилиса комплексное. Для эффективного лечения сифилиса используем специальные антибактериальные препараты разных групп и поколений. В лечении сифилиса больному необходимо соблюдать режим (полноценный сон, сбалансированное питание, поливитамины), необходимую периодичность и интервалы между курсами лечения сифилиса.
  

• Врач венеролог подбирает в каждом конкретном случае необходимую дозу лекарственных препаратов, при необходимости используются иммуномодуляторы, ферментативные препараты, поливитамины, физиотерапевтическое лечение.
  

После проведенного лечения необходимо выполнять рекомендации врача венеролога и с определенной периодичностью проводить контрольные исследования крови (состоять на клинико-серологическом контроле), в зависимости от периода сифилиса от нескольких месяцев до нескольких лет.

В наше время сифилис излечим. Эффективность излечения сифилиса приближается к 100%.

редкий признак все более частой проблемы

Br J Gen Pract. 2016 июл; 66 (648): e528 – e530.

Adele Wolujewicz, бакалавр (с отличием), MRCP, DTMPH, Dip GUM, Dip HIV, DFSRH, специализированный регистратор

Мочеполовая медицина / ВИЧ

Кристин Бейтс, FRCP, MRCGP, DRCOG, DFSRH, врач-консультант по мочеполовой медицине, Венский врач Royal Liverpool

DFSRH Университетская больница, Ливерпуль.

Адрес для корреспонденции Адель Волуевич, Госпиталь Королевского Ливерпульского университета, Прескот-стрит, Ливерпуль L7 8XP, Великобритания.E-mail: [email protected]

Поступила в редакцию 6 января 2016 г .; Изменения запрошены 19 января 2016 г .; Принято 1 марта 2016 г.

Copyright © British Journal of General Practice 2016

ВВЕДЕНИЕ

Сифилис в Великобритании продолжает расти, особенно среди мужчин, практикующих секс с мужчинами. В 2014 году заболеваемость сифилисом в этой группе риска увеличилась на 46%. ¹ Сифилис является серьезной проблемой в некоторых частях мира, включая Восточную Европу, а также встречается у гетеросексуальных мужчин и женщин. Сифилис также диагностирован у белых британцев без очевидных факторов риска.

Два быстро возникающих социальных явления могут способствовать передаче инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), включая сифилис. Во-первых, такие приложения для знакомств, как Tinder и Grindr, способствуют знакомству с большим количеством сексуальных партнеров. ² Во-вторых, употребление рекреационных наркотиков для увеличения сексуального удовольствия, известного как химсекс, связано с повышенным риском поведения. ³

В этой статье описывается необычный случай первичного сифилиса, проявляющийся язвами на языке и на лице, и рекомендуется практикующим врачам первичной медико-санитарной помощи рассмотреть возможность тестирования на ИППП, включая сифилис, у людей с поражениями ротоглотки.

Вставка 1.

Факты о сифилисе

• Сифилис вызывается бактерией Treponema pallidum.

• Передача происходит при половом контакте с высокоинфекционным поражением. Презервативы снижают риск передачи.

• Первичный сифилис обычно проявляется в виде язвы, известной как шанкр (произносится как ШАНГ-кур). Это может быть на гениталиях, анусе или во рту и обычно не вызывает болезненных ощущений, поэтому легко может остаться незамеченным.Также описан сифилитический тонзиллит. ⁴

• Вторичный сифилис возникает через несколько недель после первичного шанкра. Обычно это вызывает макулопапулезную сыпь, которая может поражать ладони и подошвы ног. Другие признаки включают алопецию, паралич черепных нервов, лимфаденопатию, передний увеит, гепатит и менингит.

• У трети пациентов с нелеченным сифилисом разовьется симптоматический поздний сифилис с такими осложнениями, как инсульт, снижение когнитивных функций, спинной мозг, аортит и деструктивные гранулемы.

• Сифилис можно диагностировать с помощью микроскопии аногенитальных поражений в тот же день в темных условиях в клиниках сексуального здоровья или с помощью серологии. При необходимости проконсультируйтесь с местной бригадой по сексуальному здоровью по поводу интерпретации серологических анализов. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) становится все более доступной.

• Сифилис, передаваемый от матери к ребенку во время беременности, может вызвать стойкие кожные, костные, почечные и неврологические проблемы.

• Сифилис и ВИЧ связаны по нескольким причинам.Первичный сифилис способствует заражению ВИЧ, поскольку генитальные язвы прорывают слизистую. ⁵ Когда первичный сифилис действительно возникает у людей с ВИЧ, он с большей вероятностью вызывает множественные язвы, чем классическое единичное поражение. ⁶ ВИЧ-инфицированные люди также могут иметь больше шансов на развитие неврологических осложнений на ранних стадиях инфекции сифилиса.

• Поиск партнеров с одинаковым серостатусом ВИЧ, известный как «серосортинг», может привести к заражению большего числа инфекций, передаваемых половым путем, включая сифилис, в результате незащищенного секса. ⁷

• Винсент Ван Гог, Эдуард Мане и Генрих VIII считались инфицированными сифилисом. Открытие пенициллина в 20 веке сделало современное лечение сифилиса в значительной степени несложным.

ОТЧЕТ О ПРАКТИКЕ

32-летний мужчина, имеющий половые контакты с мужчинами, обратился в центр первичной медико-санитарной помощи с двухнедельной историей поражения на языке. В остальном он был здоров, других симптомов не было. У него не было истории болезни и он не принимал регулярных лекарств.Он был курильщиком и иногда употреблял кокаин. Ранее он лечился от генитального герпеса и последний раз проходил обследование сексуального здоровья за 6 месяцев до этого. Ему прописали жидкость для полоскания рта хлоргексидином и пероральный флуклоксациллин, и его срочно направили к пероральному лечению, где была сделана биопсия поражения языка. Стандартные анализы крови, включая витамин B12 и фолиевую кислоту, а также тесты функции щитовидной железы, позже вернулись в норму.

Также было направлено в дерматологию, где была сделана биопсия очага поражения на правой щеке.Затем дерматолог направил мужчину в нашу клинику мочеполовой медицины, где обследование выявило три поражения: безболезненную, затвердевшую язву размером 2 см на задней трети языка, на которую была проведена биопсия (), и поверхностная язва размером 1 см на правой щеке, которая была подвергнута биопсии. была проведена биопсия (), и поверхностная покрытая коркой язва толщиной 1 см на левом носу (). Пациент не имел половых симптомов и отказался от обследования половых органов.

Язва на языке после биопсии.

Поражение правой щеки после биопсии.

Серология сифилиса позже продемонстрировала положительный тест на антитела к сифилису и положительный анализ агглютинации частиц Treponema pallidum (TPPA) с титром> 1: 5120. Быстрый плазменный реагин (RPR) также был положительным с титром 1:16. Treponema pallidum ПЦР, взятый из одного из поражений, позже подтвердил положительный результат. Гистология биопсии правой щеки и языка подтвердила диагноз сифилис. В остальном полный скрининг на ИППП, включая экспресс-тест на ВИЧ, был отрицательным.

Мужчина лечился от первичного сифилиса однократной дозой бензатин-пенициллина (2,4 миллиона единиц внутримышечно). Ему посоветовали воздержаться от секса до тех пор, пока повторная серология не подтвердит адекватное лечение сифилиса. Консультант по вопросам здоровья обсудил уведомление партнера и снижение сексуального риска. За предыдущие 3 месяца у него было три партнера-мужчины, с которыми связались для обследования.

Четыре недели спустя он вернулся для проверки и повторной серологии на сифилис. Все три поражения улучшились (, и).

Язва на языке через 4 недели после лечения.

Поражение правой щеки через 4 недели после лечения.

Поражение носа через 4 недели после лечения.

ОБСУЖДЕНИЕ

«Тот, кто знает сифилис, знает медицину»

Сэр Уильям Ослер назвал сифилис «великим подражателем» из-за его разнообразия мультисистемных проявлений и способности имитировать другие заболевания.

Язвы на лице

В данном случае был первичный шанкр сифилиса на языке и сателлитные поражения лица.Случаи высыпаний на лице при первичном сифилисе редки.

РЕЗЮМЕ

Был представлен случай молодого мужчины с язвами в полости рта и на лице. Сбор полового анамнеза может указывать на диагноз сифилиса. Раннее лечение жизненно важно для уменьшения передачи, предотвращения осложнений и избежания ненужных исследований по другим причинам.

Примечания

Согласие пациента

Пациент дал согласие на публикацию этой статьи и изображений.

Provenance

Свободно предоставлено; внешняя экспертная оценка.

Конкурирующие интересы

Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Обсудить статью

Напишите и прочтите комментарии к этой статье: bjgp.org/letters

ССЫЛКИ

3. Ма Р., Перера С. Более безопасный «химсекс»: роль врачей общей практики в снижении вреда для новых форм отдыха употребление наркотиков. Br J Gen Pract. DOI 2016: 10.3399 / bjgp16X683029. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Stamm WE, Handsfield HH, Rompalo AM и др.Связь между язвенной болезнью половых органов и заражением ВИЧ у гомосексуальных мужчин. ДЖАМА. 1988. 260 (10): 1429–1433. [PubMed] [Google Scholar] 7. Лучт А., Шах М., Кречмар М. Может ли серосортинг ВИЧ объяснить рост распространенности сифилиса среди мужчин, практикующих секс с мужчинами? — исследование математического моделирования. Половая трансмиссия. 2013; 89 (Приложение 1): A188 – A189. [Google Scholar]

Сифилис | DermNet NZ

Автор: Ванесса Нган, штатный автор, 2003 г. Обновлено доктором Даниэлой Ванусовой, дерматологом, Чешская Республика, июль 2015 г., и доктором Сьюзан Брэй, врачом по сексуальному здоровью, Гамильтон, Новая Зеландия, март 2018 г.Главный редактор DermNet NZ: адъюнкт A / профессор Аманда Окли, дерматолог, Гамильтон, Новая Зеландия. Копия отредактирована Гасом Митчеллом, январь 2020 г.

---

Что такое сифилис?

Сифилис — это инфекция, передающаяся половым путем, вызываемая спирохетами Treponema pallidum . Сифилис может вызывать множество признаков и симптомов, сходных с другими заболеваниями, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), и поэтому его называют «великим подражателем».

Сифилис имеет симптоматическую и бессимптомную стадии.Если не лечить сифилис, он может иметь серьезные последствия для инфицированного человека (длительные неврологические и сердечные заболевания), во время беременности (мертворождение и врожденная инфекция) и для общественного здравоохранения (распространение среди населения).

Сифилис

Кто болеет сифилисом?

Сифилис передается половым путем от человека к человеку либо при прямом контакте с сифилитическими язвами, либо через инфицированную кровь через микротравмы во время полового акта. Сифилисные язвы чаще всего возникают на половых органах и в области анального отверстия, но также могут возникать на губах или во рту.Следовательно, секс в любой форме — вагинальном, анальном или оральном — является основным путем передачи сифилиса от одного человека к другому. Сифилис также передается вертикально (инфицированная мать плоду) во время беременности. Другой потенциальный путь передачи — совместное использование игл (например, внутривенное употребление наркотиков).

Зарегистрированные случаи сифилиса увеличились в Новой Зеландии и во всем мире за последнее десятилетие, особенно среди мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ). Совсем недавно наблюдается возрождение гетеросексуальной популяции.Это вызывает особую озабоченность, поскольку невылеченный сифилис во время беременности может иметь серьезные последствия для здоровья матери, беременности и будущего ребенка.

Каковы клинические признаки сифилиса?

После заражения сифилисом наступает инкубационный период 10–90 дней (в среднем 21 день), прежде чем признаки станут очевидными. Нелеченый сифилис проходит через различные клинические (симптоматические) стадии, а также латентные (бессимптомные) стадии. В латентный период диагноз можно поставить только серологически.На клинических стадиях признаки и симптомы сифилиса различаются в зависимости от стадии — первичной, вторичной или третичной — как описано ниже.

Первичный сифилис

Первичный сифилис характеризуется наличием шанкра (ов) в точке проникновения спирохеты T. pallidum . T. pallidum закручивается в кожу своей спиральной формой. В результате возникает безболезненная язва.

• Обычно одиночная маленькая плотная красная безболезненная папула в области гениталий быстро превращается в безболезненную язву с четко выраженным краем и затвердевшим основанием.
• Множественные шанкры встречаются в 30% случаев.
• Первоначально изъязвленный шанкр может остаться незамеченным, особенно если он спрятан во влагалище, шейке матки, во рту или в анальной области.
• Лимфаденопатия без болезненных ощущений может возникнуть в области изъязвления (например, паховая лимфаденопатия при язвах на гениталиях и шейная лимфаденопатия с язвой во рту.
• Язва обычно заживает без лечения в течение нескольких недель.

Сифилис: первичный шанкр

Вторичный сифилис

Вторичный сифилис — это генерализованная инфекция.Вторичный сифилис характеризуется сыпью и системными симптомами, во время которых пациент очень заразен. Если пациента не лечить, эти симптомы в конечном итоге исчезнут в течение нескольких недель, но могут повториться.

• При отсутствии лечения у 25% пациентов вторичный сифилис развивается в течение трех месяцев (в среднем шесть недель) после первичного шанкра.
• Сифилис — это мультисистемная инфекция, и на этой стадии пациент очень заразен.
• Системные симптомы могут включать жар, головную боль, недомогание, миалгию, артралгию и лимфаденопатию.
• Другие пораженные органы могут включать печень, почки, центральную нервную систему (паралич черепных нервов, менингит), суставы и глаза (что приводит к нарушению зрения).

Кожные особенности вторичного сифилиса

• Сыпь без зуда присутствует у 90% пациентов с вторичным сифилисом
• Сыпь может быть тонкой или иметь вид грубых красных или красновато-коричневых папул или бляшек
• Сыпь обычно возникает на туловище и часто поражает ладони и подошвы
• В редких случаях сыпь представляет собой скопление эритематозных папул вокруг центральной чешуйчатой ​​бляшки, напоминающее цветок; эта цветочная морфология описывается как «щитковидный» сифилис
• Возможны очаги выпадения волос (алопеция)
• Поверхности слизистой оболочки — например, внутри рта, горла, области гениталий, влагалища и заднего прохода — могут стать раздраженными и красными (слизистые пятна)
• Серо-белые влажные бляшки, называемые широкими кондиломами, встречаются в паху, внутренней поверхности бедер, подмышках, пупке или под грудью

Сыпь вторичного сифилиса на туловище и конечностях

Вторичный сифилис с поражением изгибов и слизистой оболочки

См. Другие изображения сифилиса.

Скрытый сифилис

Между вторичной и третичной клиническими стадиями сифилиса наступает многолетний латентный период. Скрытые годы подразделяются на ранние и поздние. В латентный период у пациента нет симптомов при клиническом обследовании. Следовательно, продолжение инфекции сифилиса будет обнаружено только при положительном тесте на трепонемные антитела.

Ранний скрытый сифилис (первые два года)

Пациент очень заразен.

• Инфекция сифилиса может передаваться половым партнерам.
• Инфекция сифилиса может передаваться от беременной женщины к ее плоду.

Поздний скрытый сифилис (через два года)

Передача сифилиса происходит только при определенных обстоятельствах.

• Пациент не заразен для половых партнеров.
• Инфекция сифилиса все еще может передаваться от беременной женщины к ее плоду.

Третичный сифилис

Третичный сифилис развивается через десятилетия после первоначальной инфекции.

• Поздние признаки и симптомы могут развиться через 20-40 лет после первоначального инфицирования примерно в одной трети нелеченых случаев.
• Нелеченная инфекция может привести к эндартерииту и осложнениям, включая гумма, сердечно-сосудистые и неврологические заболевания. Десна представляет собой единичное гранулематозное поражение с центральным некрозом. Гуммы обычно появляются на коже или костях, но их можно найти где угодно:
  • Кожные десны могут быть безболезненными
  • Гуммы в длинных костях вызывают глубокую, ноющую боль, усиливающуюся ночью.
• Сердечно-сосудистые заболевания — редкое осложнение. Наиболее вероятным поражением является аорта, которая расширяется, что приводит к аневризме аорты и регургитации аортального клапана.
• Нейросифилис может проявляться как менинговаскулярное заболевание (эндартериит, приводящий к ишемическому инсульту), как общий парез (потеря нейронов коры головного мозга, ведущая к прогрессирующей деменции) и как tabes dorsalis (истощение спинного мозга).

Третичный сифилис

Врожденный сифилис

Отсутствие лечения материнского сифилиса может привести к выкидышу, мертворождению или врожденной инфекции.Многие дети с врожденным сифилисом при рождении не имеют симптомов. Врожденный сифилис делится на раннюю и позднюю стадии.

Ранний врожденный сифилис (в течение первых двух лет жизни)

В первые несколько недель жизни последствия для младенца напоминают вторичный сифилис с полиорганной инфекцией.

• Макулопапулезная сыпь, пузырно-пузырчатые поражения, слизистые пятна, широкие кондиломы, ринит (воспаление слизистой оболочки носа, вызывающее насморк).
• Другие пораженные органы включают кости (остеохондрит), почки (гломерулонефрит), печень (гепатоспленомегалия) и лимфатические узлы (лимфаденопатия).
• Также могут возникать неврологические, глазные и гематологические поражения.

Врожденный сифилис

Поздний врожденный сифилис (после двухлетнего возраста)

Поздний врожденный сифилис проявляется аналогично третичному гумматозному сифилису при инфицировании взрослых с хроническим персистирующим воспалением.

• Эта хроническая инфекция часто поражает глаза (интерстициальный кератит), уши (глухота), кости, суставы и центральную нервную систему.
• Характерные признаки включают резцы Хатчинсона, коренные зубы тутового дерева, типичный внешний вид лица (выпуклость спереди, седловидный нос), искривленные саблевидные голени и опухшие колени (суставы Клаттона).

Что такое дифференциальный диагноз сифилиса?

Дифференциальный диагноз сифилиса зависит от того, какие из его многих возможных клинических признаков присутствуют.

Дифференциальный диагноз при язве первичного сифилиса

• Язвы половых органов: генитальный герпес, травма, рак; реже туберкулез и шанкроид
• Анальные язвы: генитальный герпес, трещина заднего прохода, бактериальные инфекции, травмы и воспалительные заболевания кишечника
• Язвы во рту: простой герпес (герпес), афтозные язвы и травмы.

Дифференциальный диагноз при вторичном сифилисе

Как диагностируется сифилис?

Диагноз сифилиса ставится на основании истории болезни и физического осмотра, подтвержденного лабораторными и серологическими исследованиями.

Сифилис можно диагностировать, обнаружив спирохет T. pallidum в образцах из инфицированных поражений или лимфатических узлов. Спирохеты можно идентифицировать с помощью микроскопии в темном поле или с помощью трепонемной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Эти тесты не всегда доступны врачу, проводящему диагностику.

Биопсия кожи может показать или не показать характерные гистопатологические особенности. [См. Патологию сифилиса]

Серологический анализ для выявления антител, продуцируемых трепонемной инфекцией, является наиболее распространенным тестом, используемым для диагностики инфекции.Серологические тесты не позволяют различить разные типы трепонемной инфекции (фрамбезия, пинта, сифилис) или продолжительность инфекции. Реактивные трепонемные тесты будут оставаться положительными на протяжении всей жизни независимо от лечения или активности заболевания.

Тесты на трепонемные антитела можно разделить на неспецифические и специфические. Какой тест используется, зависит от того, что доступно в местной лаборатории. К неспецифическим тестам относятся:

• Лаборатория исследования венерических болезней (VDRL)
• Быстрый плазменный реагин (RPR).

Специфические тесты включают:

• Иммуноферментный анализ (EIA)
• Гемагглютинация Treponema pallidum (TPHA)
• Анализ агглютинации частиц Treponema pallidum (TPPA).

Образец подвергается скринингу с помощью первичного теста (обычно EIA или TPHA), который определяет IgG и IgM и подтверждается другим трепонемным тестом. Например, положительный результат скрининга EIA подтверждается положительным результатом TPHA.

После подтверждения образец оценивается на серологическую активность инфекции с помощью теста RPR / VDRL.

• Титр RPR / VDRL> 16 указывает на активное заболевание.
• Титр RPR / VDRL <16 не исключает активной инфекции, но больше соответствует поздней латентной инфекции или леченной инфекции.

История пациента поэтому важна для интерпретации. Титр RPR / VDRL также используется для контроля эффективности лечения.

После половых контактов с высоким риском рекомендуется повторный скрининг как через шесть, так и через 12 недель после контакта, поскольку первоначальные серологические тесты могут быть отрицательными при первичном сифилисе.Серологические тесты всегда положительны при вторичном сифилисе, но следует помнить о возможности эффекта прозоны, который может привести к ложноотрицательному результату. Эффект прозоны возникает, когда высокий титр антител препятствует образованию решетки антитело-антиген, что необходимо для получения положительного результата теста на флокуляцию.

Имеются ложноположительные серологические тесты, особенно при аутоиммунных заболеваниях, употреблении инъекционных наркотиков, беременности и в пожилом возрасте, но важно получить подробный анамнез, проверить полового партнера и провести повторное тестирование, чтобы гарантировать что предполагаемый ложноположительный результат действительно ложен.

Другие тесты, которые могут потребоваться, особенно если неврологические признаки и симптомы включают компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) и исследование спинномозговой жидкости (ЦСЖ).

Необходимо провести полное обследование сексуального здоровья, включая, самое главное, тестирование на ВИЧ.

Как лечить сифилис?

Пенициллин для инъекций по-прежнему является основой лечения сифилиса на всех стадиях.

• Инфекционный сифилис (первичный, вторичный, ранне-латентный) требует статической дозы бензатина или прокаина пенициллина.
• Неинфекционный сифилис (поздний латентный) и нейросифилис требуют более длительных курсов бензатина или прокаина-пенициллина.

Другие антибиотики менее надежны, чем пенициллин, но у пациентов с аллергией на пенициллин можно применять тетрациклины или цефалоспорины. [См. Кожные побочные реакции на антибиотики] Беременная женщина с аллергией на пенициллин должна сначала пройти десенсибилизацию, а затем все равно лечить пенициллином.

Неудача лечения может произойти на любой стадии инфекции, поэтому важно тщательное наблюдение с повторными серологическими тестами в течение одного-двух лет.

Следует воздерживаться от любой сексуальной активности, пока все сифилисные язвы или поражения полностью не заживут и лечение не будет завершено.

Уведомление и управление партнерами чрезвычайно важны для предотвращения повторного заражения и предотвращения распространения в обществе. Доступны инструкции, которые помогут клиницисту определить, как далеко нужно отследить каждый этап.

Можно ли предотвратить сифилис?

Вакцины от сифилиса нет.

Сифилис можно заразиться повторно; антитела и лечение не защищают от новой инфекции.

Если вы считаете, что инфицированы, прекратите все половые контакты и обратитесь к врачу или в клинику сексуального здоровья. Немедленно сообщите обо всех половых контактах, чтобы их можно было проверить на инфекцию и лечить.

Другие меры по предотвращению распространения сифилиса включают:

• Ограничение числа половых партнеров
• Использование презервативов
• Регулярные анализы крови, если сексуальное поведение сопряжено с высоким риском.

Каков исход сифилиса?

Раннее лечение сифилиса дает очень хорошие результаты и предотвращает последующие осложнения.Отсрочка лечения до поздних стадий может привести к необратимым последствиям, например, неврологическим или проблемам со зрением.

Остит логова осей, вызванный Treponema pallidum | BMC Infectious Diseases

В деле представлено T . pallidum был идентифицирован как неожиданная причина остита позвоночника. Клинически значимый остит и остеомиелит являются редкими осложнениями вторичного сифилиса, в отличие от поражения костей при врожденном и третичном сифилисе.

Сифилитические поражения костей обычно возникают при периостите, но могут распространяться на расположенную ниже кость. Наиболее часто поражаются кости голени и черепа.

В нашем случае у ВИЧ-положительного мужчины с ранней стадией сифилиса, так как у него была отрицательная серология на сифилис за 7 месяцев до госпитализации, был остит. Распознаваемого шанкра не было, если только боль в горле не представляла собой невыявленный шанкр. Описанная нашим пациентом ночная боль в голени является типичным симптомом сифилитического периостита и часто сопровождается отеком и эритемой.Таким образом, результаты сцинтиграфии большеберцовой и черепной активности совместимы с периоститом.

Поскольку костные поражения трудно обнаружить, распространенность поражения костей при сифилисе неизвестна. В одном исследовании у двух пациентов из 851 (0,2%) был периостит [4]. В другом рентгенологическом исследовании черепа 80 больных вторичным сифилисом у 7 пациентов (9%) были поражения черепа [9]. Безусловно, крупнейшее исследование, проведенное Рейнольдсом и Вассерманом в 1942 году, показало, что только 15 пациентов из 10.000 (0,15%) с сифилисом имели деструктивные изменения костей [2].

За последние десятилетия было зарегистрировано несколько случаев поражения костей при раннем сифилисе [10–14]. В этих случаях диагноз в первую очередь ставится на основании результатов рентгенологического исследования (сцинтиграфия костей, МРТ, рентген). Ранее сообщалось только об одном случае сифилитического остита, диагноз которого был поставлен методом ПЦР [10]. В очень немногих случаях спирохеты были выделены при биопсии кости [3]. В последнее время в Европе зарегистрирован рост заболеваемости сифилисом, особенно среди МСМ [5, 6, 15].В Дании количество зарегистрированных случаев утроилось с 2008 по 2009 год [5], и этот рост продолжается в течение 2010 года [6]. В Калифорнии в период с 1999 по 2005 год зарегистрировано> 700% случаев первичного и вторичного сифилиса, и 80% этих случаев были связаны с МСМ. Кроме того, 60% МСМ с сифилисом были инфицированы ВИЧ [7]. Рост заболеваемости ЗППП может указывать на снижение практики безопасного секса, что может быть связано со снижением осведомленности о передаче ВИЧ после хорошо зарекомендовавшего себя антиретровирусного лечения.Имея это в виду, сифилитический остит следует рассматривать у пациентов из группы риска с костными симптомами или с литическими поражениями костей.

В заключение мы описываем атипичное проявление сифилиса у молодого ВИЧ-инфицированного мужчины с оститом позвоночника, включая осевые зоны, вызванные T pallidum . Изменения МРТ приводят к биопсии кости, а затем к диагностике сифилиса, полученной с помощью специальной методики ПЦР. Редкая локализация сифилитического остита и диагностический подход делают этот случай уникальным.

Полезность новых автоматизированных трепонемных тестов в диагностике раннего сифилиса: серия из 15 случаев

Введение

Сифилис — это инфекция, передающаяся половым путем (ИППП), которая все еще широко распространена сегодня. Ежегодно диагностируется 12 миллионов человек, и это заболевание является серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире. Подвид Treponema pallidum pallidum, возбудитель сифилиса, является сложным для культивирования микроорганизмом, поэтому диагностика основана на чувствительных серологических методах подтверждения инфекции.1

На протяжении десятилетий большинство больниц использовали традиционный диагностический алгоритм, основанный на первоначальном нетрепонемном тесте (NTT) — обычно экспресс-тесте на плазменный реагин (RPR) — в сыворотке в качестве скрининга, и только в случае положительных результатов. подтверждающие трепонемные тесты (ТТ).

Доступность автоматических тестов TT привела к изменению алгоритма диагностики сифилиса, и теперь такие тесты используются для скрининга. На основе этого нового обратного алгоритма мы представляем 15 отчетов о случаях первичного сифилиса с отрицательной NTT при классическом скрининге и проводим обзор литературы.2

Истории болезни

В этом исследовании мы изучили все случаи сифилиса, диагностированные в отделении дерматологии больницы General Universitario в Валенсии, Испания, в период с января 2013 года по сентябрь 2018 года. Всего за этот период сифилис был диагностирован у 158 пациентов. У пятнадцати из них были отрицательные NTT (RPR), с первоначальным подозрением на сифилис, подтвержденным благодаря положительным результатам в TT. Во всех случаях проводились серийные разведения, чтобы избежать явления прозоны и, таким образом, исключить возможность ложноотрицательных результатов по этой причине.

Наиболее важные клинические и микробиологические характеристики пациентов, а также проведенные дополнительные тесты приведены в Таблице 1.

Четырнадцать из 15 пациентов были мужчинами в возрасте от 22 до 60 лет. При записи истории болезни все пациенты признавали рискованные сексуальные практики.

При физикальном обследовании у всех пациентов была обнаружена безболезненная язва в области гениталий (рис. 1 и 2). Продолжительность этих поражений составляла от 2 до 20 дней.У трех из этих пациентов были ассоциированные безболезненные увеличенные лимфатические узлы. Ни у одного из пациентов не было других кожно-слизистых проявлений. У всех пациентов титры RPR в сыворотке были отрицательными; однако TT, основанные на наличии общих антител (IgM и / или IgG), были положительными во всех случаях, кроме одного. Всем пациентам была проведена дифференциальная диагностика с другими ИППП, включая вирус гепатита А, вирус гепатита В, вирус гепатита С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), при этом 3 пациента, как известно, ранее были ВИЧ-положительными.

Кроме того, у 8 пациентов были использованы методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления трепонемы из язвенного экссудата. Во всех случаях тест был положительным. В 2 случаях был установлен диагноз «реинфекция». ПЦР на вирус простого герпеса во всех изученных случаях дала отрицательный результат. У одного пациента была выполнена биопсия очага поражения (рис. 3 и 4).

У всех описанных здесь пациентов был диагностирован первичный сифилис, и они лечились однократной дозой пенициллина G бензатина 2.4MIU, с полным исчезновением клинических симптомов. Из 7 пациентов, прошедших контрольный анализ сыворотки, у 4 (57%) наблюдался положительный RPR в течение первых 3 месяцев, тогда как у остальных 3 (43%) RPR оставался отрицательным.

Обсуждение

Сифилис не только не исчез, но ежегодно поражает миллионы людей. Дерматологи должны быть в курсе новых методов, используемых для серологической диагностики этого заболевания, чтобы избежать ошибочных интерпретаций.

Традиционно алгоритм диагностики сифилиса начинался с использования NTT, например, теста RPR или лаборатории исследования венерических заболеваний (VDRL).Только в том случае, если один из этих тестов был положительным, для подтверждения можно было использовать конкретный TT.

NTT полезны для обнаружения наличия активной инфекции сифилиса, поскольку положительный результат указывает на наличие повреждения ткани. Более того, эти тесты служат для определения возможности повторного заражения сифилисом в прошлом, а также для оценки эффективности клинического ответа на лечение. Количественный результат теста увеличивается на ранней стадии развития инфекции, стабилизируется во вторичной фазе, а затем постепенно снижается с течением времени даже без лечения.Клинические руководства рекомендуют проводить последующее наблюдение с использованием одного и того же NTT, будь то тест RPR или VDRL, чтобы избежать количественных различий в результатах. Сероконверсия этих тестов обычно происходит в первые 21 день после заражения, но пациенты могут стать положительными в течение 6 недель после заражения, что приводит к задержке постановки диагноза. Преимущество NTT в том, что они дешевы и просты в исполнении. Основным ограничением является возможность многочисленных случаев ложноположительных результатов в результате вирусных инфекций, беременности, злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний, пожилого возраста и прочего.3

ТТ или специфические тесты больше используются для подтверждения диагноза сифилиса у пациентов с положительными результатами RPR или VDRL, а также для исключения ложноположительных результатов NTT. Классические ТТ включают абсорбцию флуоресцентных трепонемных антител (FTA-ABS), агглютинацию частиц T. pallidum (TPPA) и гемагглютинацию T. pallidum (TPHA). Недостатком этих методов является то, что они требуют квалифицированного персонала для их выполнения и интерпретации результатов. ТТ обнаруживают исключительно количественным образом присутствие антител IgG и IgM, специфичных к компонентам T.pallidum с использованием рекомбинантных антигенов. 4–6. Главный недостаток ТТ заключается в том, что количественные результаты плохо коррелируют с активностью заболевания и не позволяют дифференцировать пролеченный и активный сифилис, поскольку пациенты, инфицированные сифилисом, обычно остаются реактивными на всю жизнь, несмотря на соответствующее лечение. 3–5 Существенным преимуществом ТТ, помимо их высокой чувствительности и специфичности, является то, что эти тесты дают положительный результат на ранней стадии развития инфекции. Антитрепонемные IgM и IgG антитела могут быть обнаружены в течение 2 дней с момента появления клинических симптомов, то есть между 2 и 4 неделями после первоначального заражения.5,6

В настоящее время доступны новые автоматизированные ТТ. Эти тесты обладают высокой чувствительностью и могут выполняться быстро, что делает их особенно полезными для целей скрининга. Автоматический иммуноферментный анализ (EIA) T. pallidum и / или хемилюминесцентный иммуноанализ (CLIA) заслуживают особого внимания с учетом их широкого распространения. Эти разработки привели к замене традиционного алгоритма обратным алгоритмом или алгоритмом, предложенным Европейским центром профилактики и контроля заболеваний (ECDC), который аналогичен алгоритму, используемому в нашей больнице (рис.5 и 6) .2

Эти новые алгоритмы начинаются с TT (TPPA, EIA, CLIA). Впоследствии используется количественный NTT (обычно тест RPR). В случае отрицательного результата NTT используется второй TT, отличный от того, который ранее использовался для скрининга.6

FTS-ABS до сих пор считался наиболее специфическим методом подтверждения наличия антител, но новые автоматизированные методы , которые также позволяют измерять антитела IgM и IgG, специфичные к T. pallidum, достигли более высокой чувствительности и специфичности.Эти автоматизированные методы также позволяют избежать ошибки субъективности наблюдателя, которая присуща технике микроскопической флуоресценции, на которой основан метод FTA-ABS3.

Обнаружение анти-Т. pallidum IgM (TP-IgM) — важный инструмент для ранней диагностики сифилиса, поскольку это маркер, который появляется раньше всего при начальной инфекции. Тесты TP-IgM выявляют антитела, специфичные к липопротеинам внешней мембраны T. pallidum, такие как Tp15 (15 кДа), Tp17 (17 кДа), Tp47 (47 кДа) и Tp42 (42 кДа), все они являются высокоиммуногенными антигенами и считаются высокоиммуногенными антигенами. основные целевые кандидаты на диагностику.Обнаружение TP-IgM в значительной степени связано с эффективностью лечения, поскольку концентрация этого маркера быстро снижается после эффективного лечения, в то время как его можно обнаружить в течение нескольких недель, если лечение не проводится. Однако есть некоторые разногласия относительно его полезности в случаях повторного инфицирования, учитывая, что отрицательный результат не может исключить диагноз активного сифилиса.1,7 Недавно Пастушчак и др. 1 приписали значение этих антител TP-IgM у людей с ВИЧ-инфекцией. , поскольку у этих пациентов чаще обнаруживаются концентрации TP-IgM на ранних стадиях сифилиса, чем у пациентов без коинфекции ВИЧ.

В настоящее время, хотя диагностика сифилиса по-прежнему основывается на сывороточных тестах, новая методика ПЦР, проводимая с экссудатом из язв у пациентов с подозрением на первичный сифилис, особенно с отрицательными анализами сыворотки, является вспомогательной техникой для дерматологов, поскольку позволяет раннюю диагностику. и прост в исполнении.

В заключение, новые автоматизированные серологические методы (CLIA, EIA) полезны и могут быть включены в качестве скрининговых тестов при диагностике сифилиса, учитывая их диагностическую чувствительность, быстроту и низкую стоимость.Дерматологи, в частности, должны знать о важном прогрессе в диагностических тестах и ​​изменениях в диагностическом алгоритме сифилиса, вызванных этим прогрессом. Наличие первоначального отрицательного результата NTT в соответствии с традиционным алгоритмом может привести к невозможности диагностировать ранние случаи сифилиса, как это отражено в 15 случаях, описанных здесь, с потенциальными осложнениями для пациента, а также сохранением эпидемиологической цепи. 12

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

о сифилисе и природе безумия Ницше

В предгорьях итальянских Альп, на засыпанной снегом площади в Турине 3 января 1889 года возница била свою лошадь, когда мужчина обнял бедного зверя. шея, его грива пропиталась слезами. Спасителем лошади был немецкий философ Фридрих Вильгельм Ницше (1844–1900). Позже домовладелец обнаружил, что он потерял сознание на площади, и вернул его в свою комнату, где Ницше провел ночь, написав шквал странных открыток.Как только его друг и коллега Якоб Буркхардт получил безумное письмо, он убедил своего близкого друга Питера Гаста пойти и сопровождать Ницше по его возвращению в Базель. Большую часть оставшегося века, последние одиннадцать лет своей жизни, Ницше провел в бессвязном безумии, прячась в углах и пил мочу. Самый продуктивный год в его карьере был непосредственно перед психотическим срывом. После этого он больше не писал философии. Дебора Хайден в своей недавней книге «Оспа: гений, безумие и тайны сифилиса » (2003 г.) подытожила знаменитый инцидент:

Историю о внезапном резком падении Ницше от самых передовых мыслей своего времени к буйному слабоумию часто рассказывают так, как если бы между здравомыслием и третичным сифилисом была граница лезвия бритвы, как будто 3 января армии спирохет внезапно проснулись от десятилетий сна и атаковал мозг, а не биологическую реальность, что парез — это постепенный процесс, ожидаемый на протяжении многих лет.

Случай Хайдена, доказывающий, что Ницше действительно всю свою сознательную жизнь страдал от сифилиса, настолько силен, насколько может быть посмертная история болезни. Ему поставили диагноз в то время, когда клиническая картина болезни была в большом количестве. Подробные данные показывают, что он прошел через каждую из трех стадий: шанкр первичного сифилиса сразу после заражения; ужасная оспа, лихорадка и боль вторичного сифилиса, возникающие спустя месяцы или годы; и третье страшное: парез. «Парез», как и само слово «сифилис», относится к синдрому.Акроним, его мнемоника: p нарушения эрсональности; a дефект аномалий; r eflex гиперактивность; e ye отклонения от нормы; с смены энториума; i интеллектуальное нарушение; и с, озвучивала речь. Парез часто начинается с драматического эпизода бреда, но в последующие месяцы и годы слабоумие чередуется с периодами такой ясности, что, кажется, есть лекарство.

Я считаю, что инфекция спирохетами сифилиса, искорененная в середине двадцатого века, все еще преобладает.Эффективность раннего лечения пенициллином, улучшение гигиены, использование презервативов и отношение, которое побуждает больных обращаться за помощью при венерических заболеваниях, поддерживают распространенный миф о том, что сифилис исчез. Нас обманывают; многие люди страдают сифилисом, называемым другими именами.

Симптомы сифилиса вызваны венерической инфекцией, вызванной бактерией спирохет, которая называется Treponema pallidum . Семейство трепонем спирохет состоит из крошечных бактерий в форме штопора, которые плавают и растут в тканях животных.Жгутики бактерий заключены в наружную мембрану. Спирохеты, как и другие «грамотрицательные» бактерии, имеют две клеточные мембраны с промежутком между ними. В этом периплазматическом пространстве между внутренней и внешней мембранами вращаются жгутики. У более мелких спирохет, таких как трепонема сифилиса, есть только один или два таких жгутика, тогда как у некоторых гигантских спирохет их более трехсот. Такое расположение жгутиков требует эффективного винтового движения в генитальные и другие ткани.

Treponema pallidum — это чудо среди огромного разнообразия.Подавляющее большинство спирохет мирно живут в грязи, болотах и ​​заболоченных почвах по всему миру. Доброкачественные, «свободноживущие» родственники спирохет Treponema pallidum встречаются повсюду. Они процветают там, где в изобилии пищи: берега озер, богатые гниющей растительностью, туши морских животных, горячие сернистые источники, кишки древесных термитов и тараканов, а также человеческий рот. Большинство видов отравлены кислородом, от которого они уплывают, чтобы избежать. Очень немногие вызывают заболевание, однако клещи, инфицированные спирохетой Borrelia burgdorferi болезни Лайма, могут вызывать серьезный артрит и другие стойкие симптомы.Еще одна спирохета, почти неотличимая от болезни Лайма Borrelia , является здоровым симбионтом в кишечнике термитов. Трепонема, подобная трепонему сифилиса, связана с фрамбезией тропических глазных болезней. Лептоспироз, системная и иногда смертельная инфекция, обычно встречающаяся у рыбаков, возникает из-за спирохет, которые переносятся в почечных канальцах крыс, которые мочатся в близлежащую воду. Рыбаки добывают спирохет Leptospira из порезов рыболовных крючков и других повреждений кожи.И, конечно же, есть сифилис.

Письма Ницше с 1867 года до его разрушения дают яркое описание страданий от вторичного сифилиса. Он жалуется на боль, кожные язвы, слабость и потерю зрения, которые типичны для всего этого заболевания. В последний год его жизни его письма свидетельствуют об эйфории. Его опубликованные работы демонстрируют величие и вдохновение, которые третичный сифилис иногда приносит блестящим и дисциплинированным творческим умам, устраняя торможение при разрушении ткани мозга.Когда Ницше писал в году «Так говорил Заратустра » (1884), «Die Erde, sagte Er, hat eine Haut; und diese Haut Hat Krankheiten. Eine diese Krankheit heist zum Beispiel: «Mensch» (переводится как «Земля, по его словам, имеет кожу, а эта кожа — болезнь. Одна из этих болезней называется« человек »» или «Земля — ​​это красивое место, но там есть оспа, называемая человеком »), какое ужасное понимание, должно быть, имел Ницше в разрушительном ужасе оспы!

Многочисленные источники указывают, что он лечился от сифилиса в 1867 году в возрасте двадцати трех лет.В поисках лечения воспаления глаз, частого сифилитического симптома, он проконсультировался с доктором Отто Эйзером, который сообщил не только о поражении полового члена Ницше, но и о том, что он несколько раз вступал в сексуальные отношения по назначению врача! Спустя годы, в 1889 году, когда Ницше сломался и был доставлен в клинику специалиста по парезам, он был госпитализирован с диагнозом «1866 год. Syphilit. Заразить . »

В 1888 году производительность Ницше была по любым меркам исключительной. Он завершил свой философский проект: Сумерки идолов, Антихрист, Ecce Homo и Дело Вагнера .Стиль этих работ апокалиптический, пророческий, зажигательный и страдающий манией величия, заставляя многих ученых утверждать, что излишества этих работ были вызваны зарождающимся парезом. Теперь, после более чем полувысячелетия изучения сифилиса и более чем столетия после поражения Ницше, наши исследования показывают, что философ действительно резко погрузился в безумие; армии спирохет действительно внезапно пробудились от десятилетий сна и буквально начали пожирать его мозг.

Многие утверждают, что сифилис был известен в Европе до возвращения Колумба; но, как описывает Хайден, и я с ним согласен, более вероятно, что коварная венерическая инфекция была новым подарком Америки народу Европы.Колумб и его команда вернулись в Испанию с новым набором симптомов, которые вскоре распространились на Неаполь и Францию. С того же 1493 года болезнь была подробно описана сначала врачом, лечившим Колумба и его людей, доктором Руисом Диасом де Исла. Диас сообщил: «И с тех пор, как адмирал Дон Кристобаль Колон имел отношения и общался с местными жителями. . . и поскольку это заразно, оно распространяется ». В конечном итоге это коснулось проституток на набережной Барселоны. Диас в работе, опубликованной в 1539 году, писал, что инфицированные моряки принимались в армию, которую Карл Французский привел для осады Неаполя в 1495 году, и в силы, которые Фердинанд Испанский использовал для защиты Неаполя.По оценкам, одна только армия Фердинанда насчитывала пятьсот проституток среди своих последователей. Вскоре после победного вторжения армии Карла разразилась Неаполитанская оспа. Его многонациональные наемники вернули инфекцию во все европейские страны. Сам Чарльз вернулся во Францию ​​инфицированным. К следующему году болезнь распространилась по континенту, озадачив врачей своей новизной.

В первые десятилетия заражения в городах по всей Европе врачи сообщили, что от 5 до 20 процентов населения пострадали.Сначала его называли по-разному, потом его назвали morbus gallicus, — французская болезнь. Армию Карла обвиняли в том, что она прибыла в Неаполь — возможно, справедливо. Врачи, опубликовавшие работу над ней на латыни lingua franca вскоре после великой вспышки болезни 1495 года, привлекли международное внимание. Джироламо Фракасторо в 1530 году написал трактат в стихах о болезни под названием « Syphilus sive Morbus Gallicus, », в котором одноименный главный герой, пастух, первым переносит болезнь в наказание за нечестие.Название прижилось.

Сифилис был удивительно хорошо задокументирован с момента его вспышки в последние годы пятнадцатого века, как писал микробиолог и социолог науки Людвик Флек (1896–1961) в своем шедевре Генезис и развитие научного факта . С шестнадцатого до конца девятнадцатого века распространенность и особенности сифилиса послужили источником вдохновения для создания широкого спектра литературы, от научных тайн до жарких романов. Между тем, активно искали причину болезни.Затем в 1905 году Эрих Хоффманн отправил образец генитального шанкра немецкому микроскописту Фрицу Шаудинну, который подтвердил этиологию. Он метко назвал живую, полупрозрачную, тонкую, имеющую форму штопора бактерию, которую он наблюдал, «тонкой бледной нитью»: Treponema pallidum . В 1913 году Удо Дж. Уайл обнаружил Treponema pallidum и спирохет в головном мозге пациентов, у которых проявлялись симптомы третичного сифилиса. (Лучшая из последних виденных мной фотографий спирохет во фронтальной коре головного мозга пациента с парезом, рис. 8-14 в W.Атлас инфекций нервной системы Э. Фаррара «» слишком мал, чтобы разглядеть детали круглого тела. См. Внутреннюю часть задней обложки и стр. 125 ниже.)

Сифилис снова привлек внимание из-за его спорной связи со СПИДом. Сегодня, хотя врачи редко регистрируют случаи третичного сифилиса, количество первых двух стадий заболевания, по всей видимости, увеличивается. Пациенты со СПИДом, у которых в прошлом был сифилис, который, по-видимому, излечивался антибиотиками, снова становятся жертвами этой болезни.«Сифилис у пациентов, инфицированных ВИЧ, часто бывает более злокачественным, с большей предрасположенностью к неврологическим рецидивам после лечения», — говорит доктор Рассел Джонсон из Медицинской школы Университета Миннесоты, мировой эксперт по спирохетам болезни Лайма. Доктор Питер Дюсберг, открыватель ретровируса, отвергает исключительное внимание к ВИЧ как причине СПИДа в своей превосходной книге « Изобретая вирус СПИД ». Он ставит под сомнение распространенное мнение о том, что, будучи заразным вирусом, ВИЧ является даже основной причиной поражений, опухолей, сыпи, артрита, слабости, пневмонии и других заболеваний, сопровождающих иммуносупрессию.Такие симптомы, включая присутствие в тканях как антител к ВИЧ, так и самого вируса, могут, как и при других оппортунистических инфекциях, быть следствием, а не причиной СПИДа. Я подозреваю, что многие симптомы у больных с ослабленным иммунитетом коррелируют как с стойкостью трепонемы сифилиса, так и с сексуальным и другим поведением пациента.

Джоан МакКенна, физиолог с термодинамической ориентацией, пишет:

Поскольку спирохеты могут находиться в любой ткани в течение десятилетий и могут переходить от латентной к репродуктивной стадиям, их выживание у любого хозяина и, несмотря на любую известную терапию, почти наверняка.. . . [Мы также] знаем, что неизвестные факторы активируют микроорганизм [ Treponema pallidum ] из латентного периода в агрессивную инфекцию. . . .

Далее она отмечает связь между сифилисом и СПИДом: «Никакие симптомы не проявляются при СПИДе, который исторически не проявлялся вместе с сифилисом, и история этих популяций [где СПИД широко распространен] включает высокую заболеваемость сифилисом».

Клинические заблуждения (неправильные диагнозы, аномальные симптомы, смешанные множественные инфекции) изобилуют с первых веков сифилологии.Тем не менее, многие исследования подтверждают разнообразие и серьезность симптомов, связанных со спирохетой Treponema pallidum . Болезнь остается идиосинкразической по своему течению, с вариабельностью по времени стадий и при отсутствии какого-либо надежного теста или единственного диагноза. Тем не менее, данные свидетельствуют о том, что вирулентность и тяжесть заболевания резко снизились с момента первоначальной сильной вспышки оспы. Такое поведение ожидается от патогенов при первом контакте с наивными популяциями.Сифилис в Европе демонстрировал ту же картину, что и корь и оспа, когда европейцы впервые завезли их в Америку. Уже в первые несколько десятилетий после Неаполитанской оспы последующие поколения европейцев были более устойчивыми. Патогенные микробы максимизируются не за счет быстрой летальности, а за счет превращения в хроническое заболевание, которое длится всю жизнь и незаметно влияет на поведение пораженного животного.

С конца девятнадцатого века анализ крови Вассермана часто рекламировался как лучший диагностический тест на сифилис.Страх передачи сифилиса был настолько распространен, что тест Вассермана был и часто остается обязательным по закону во многих странах и требуется до вступления в брак. Однако, как показали Флек и другие, реактив Вассермана не определяет присутствие Treponema pallidum . Он указывает, и даже не в 100% случаев, на контакт пациента с неуточненными инфекционными бактериями: положительный тест Вассермана показывает только то, что человек вырабатывает антитела против определенных переносимых с кровью бактерий, которые могут включать трепонему сифилиса.Кроме того, этот тест у известных сифилитиков на поздних стадиях синдрома часто дает отрицательный результат.

Чтобы предотвратить передачу сифилиса от матери ребенку во время родов, в глаза большинству новорожденных помещали капли нитрата серебра, которые, как считается, подавляют сифилитическую спирохету. Такая практика в некоторых регионах встречается и сейчас, и даже тогда, когда анализы крови на сифилис у матери отрицательные. Эти иррациональные методы измерения остаточного страха перед заражением сифилисом.

В начале двадцатого века считалось, что арсфенамин, средство на основе мышьяка, улучшает здоровье пациентов с сифилисом. Часто от этого людей становилось хуже. После 1943 года появилось «чудо-лекарство»: утверждалось, что одна или несколько огромных доз пенициллина навсегда вылечили организм от ужасной трепонемы. После обильного лечения антибиотиками во вновь выявленных случаях коварные штопоры исчезли. В то время как очевидные остатки «мертвых» спирохет — крошечные блестящие круглые тела — иногда можно было найти в тканях, движущаяся трепонема была объявлена ​​исчезнувшей.Ж. Пилло, французский исследователь, в честь которого была названа красивая большая спирохета Pillotina , «доказал», что круглые остатки живого штопора мертвы. Путаница возникает из-за того, что — пенициллин или нет — во время длительных латентных фаз болезни после первичного шанкра движущиеся трепонемы штопора все равно не видны. Спустя много лет и исследований мы можем сказать, что независимо от того, видны ли у пациента какие-либо трепонемы или нет, пенициллин (за исключением случаев, когда он вводится в соответствующей дозе на очень ранней стадии заболевания) не является эффективным и постоянным лекарством.

Тем не менее, некоторые врачи все еще настаивают на том, что пенициллин и сильная иммунная система окончательно устранят это заболевание; другие утверждают, что трепонемы «прячутся» в тканях, в которых антибиотики недоступны. Некоторые предполагают, что третичный сифилис возникает, когда трепонемы сифилиса, наконец, успевают распространиться после десятилетий невидимой скрытности и проникнуть через гематоэнцефалический барьер. Увы, большинство врачей и исследователей сифилиса (и таких ученых, как я) просто не знают взаимосвязи между Treponema pallidum, симптомами сифилиса, иммунным ответом, вирусом ВИЧ, вторичной инфекцией, сексуальным поведением и предполагаемыми лекарствами.

Наконец, в 1998 г. было опубликовано описание всего генома Treponema pallidum, одного из самых маленьких известных бактериальных геномов, насчитывающего в общей сложности около девятисот генов. Известны два других генома спирохет: Borrelia burgdorferi, с примерно одиннадцатью сотнями генов и Leptospira с почти пятью тысячами генов. Спирохеты, такие как Leptospira, , которые способны к жизни вне тела животных, имеют по крайней мере в пять раз больше генов, чем трепонема сифилиса.Лептоспиры сами по себе производят все необходимые компоненты (белки, липиды, витамины и т. Д.), Тогда как Treponema pallidum производит очень мало; он выживает только за счет питания богатых человеческих тканей. По этой причине вполне вероятно, что трепонема сифилиса потеряла четыре пятых своих генов, поскольку стала облигатным паразитом.

Чтобы идентифицировать любую бактерию, микробиолог должен отделить ее и вырастить отдельно, то есть изолированно. Однако, несмотря на конкретные знания генома исследуемого штамма одиночной трепонемы, рутинного роста любой Treponema pallidum изолированно (вне теплого, питательного тела млекопитающего) достичь не удалось.Будь то органическая грязь или изменяющиеся ткани человека, эти спирохеты полностью зависят от своего ближайшего окружения. К сожалению, более того, никому никогда не удавалось заставить круглые тела Treponema pallidum формироваться изолированно в пробирке, или протестировать эти круглые тела изолированно на их способность возобновлять рост.

Мои студенты и коллеги и я не являемся экспертами ни по каким болезнетворным бактериям, ни по болезням, симптомы которых связаны с видимыми спирохетами.Мы живем в тесном контакте со спирохетами по самым разным причинам. Нас интересует возможная роль этих коварных бактерий в эволюции более крупных форм жизни. Попытки реконструировать эволюционную историю ядерных клеток, которые делятся путем митозов, привели нас к изучению безвредных спирохет.

Я подозреваю, что митотические клетки животных, растений и всех других ядерных организмов (водоросли, водяная плесень, инфузории, слизевики, грибы и около пятидесяти других групп, входящих в царство протоктистов) имеют общего предка спирохет.Я считаю, что с большой помощью коллег и студентов мы скоро сможем показать, что некоторые свободно плавающие спирохеты внесли свои гибкие, изящные, изворотливые тела, чтобы они стали и повсеместным митотическим аппаратом, и знакомыми ресничками всех клеток, которые его производят. движущиеся волосы ». Наша лабораторная работа в сочетании с результатами других ученых показывает, что некоторые спирохеты, когда им угрожает смерть, могут образовывать неподвижные блестящие круглые тела. Кроме того, эти круглые тела могут прятаться и ждать, пока условия не станут достаточно благоприятными для возобновления роста.

С 1977 года группа ученых и студентов едет в лагуну Фигероа (англофоны называют озером Мормона) недалеко от Сан-Квинтина, Северная Нижняя Калифорния, Мексика, для изучения микробных матов. Эти сообщества организмов напоминают древние, оставившие окаменелости в горных породах. Они являются лучшим свидетельством существования древнейших форм жизни на Земле. Много раз мы приносили образцы микробных матов обратно в нашу лабораторию и оставляли эти бутылки с яркой грязью на подоконнике, где фотосинтезирующие бактерии питали сообщество.В нескольких случаях бутылки упорно игнорировались в течение семестров занятий и собраний. Время от времени мы брали крошечные образцы и помещали их в пробирки в условиях, благоприятных для роста. Различные виды спирохет действительно начали плавать и расти; мы подозреваем, что они появились из круглых тел после того, как образцы были помещены в свежую, чистую, обильную жидкую пищу. Спирохеты, в большинстве своем неопознанные, прятались в этих бутылках и банках не менее десяти лет.

Сегодня мы изучаем другой образец микробного сообщества, собранный Томом Тилом в 1990 году на пруду с угрями в Вудс-Хоул, штат Массачусетс.Он находится в нашей лаборатории Массачусетского университета в Амхерсте в сороклитровой стеклянной банке. К нему мы добавляем только «дождь» (дистиллированную воду), но с солнечным светом в качестве источника энергии изобилие жизни все еще процветает. Спустя долгое время после того, как в образце не было обнаружено типичных спирохет, мы добавляли кусочки влажной или сухой грязи в пищу и воду, которые, как известно, поддерживают активность спирохет, плавание и рост. В очень небольшом количестве образцов в течение примерно недели армии спирохет просыпались по крайней мере после месяцев сна.

Мы наблюдали и снимали спирохеты в образцах со всего мира, собирая их в неактивные тела.Продолжение работы над спирохетами привело к нашему сотрудничеству с испанскими коллегами в дельте реки Эбро. Профессора Рикардо Герреро и Изабель Эстев начали серьезный исследовательский проект. Один столб, палка в грязи с надписью № 1 UAB, отмечает место на микробиологическом мате, которое почему-то кажется исключительным. Многие удивительные организмы были взяты из этого места, но ни один из них не был столь интересен, как большие спирохеты, которые мы назвали Spirosymplokos deltaeiberi. Когда эти легко видимые спирохеты сталкиваются с суровыми условиями — такими как жидкость, которая не поддерживает их рост, вода слишком кислая, сахар, который они не могут переваривать, слишком высокая температура — они образуют круглые, спящие тела. очень похоже на то, что Пиллот и почти все его преемники утверждают, что они мертвы.

Изученные нами сферы Spirosymplokos deltaeiberi выглядят точно так же, как круглые тела, опубликованные норвежскими микробиологами Ойстейном и Сверре-Хеннингом Брорсоном. (Они называют их цистами.) Брорсоны показали, что при неблагоприятных условиях спирохеты Borrelia burgdorferi , вызывающие болезнь Лайма, образуют круглые тела. После нескольких недель бездействия, отсутствия роста и отсутствия чувствительности к антибиотикам и другим химическим воздействиям эти круглые тела оживают. При большом увеличении они выглядят так же, как у Spirosymplokos deltaeiberi, только меньше.Круглые тела Borrelia burgdorferi превращаются в плавучих спирохет сразу и начинают легко расти, как только их помещают в подходящую жидкую пищу при правильной температуре и концентрации соли.

Брорсоны подтвердили наши подозрения: круглые тела спирохет, подобные сферам Spirosymplokos deltaeiberi, , полностью живы. Либо смешанные с другими грязевыми организмами, либо растущие сами по себе, просто предоставьте им то, что им нужно для роста, и в течение нескольких минут они снова станут плавать, активными, питающимися, штопорными спирохетами.Их армии просыпаются от многомесячного сна. Наша работа с Герреро над Spirosymplokos deltaeiberi, в сочетании с чтением литературы (особенно нескольких исследований Брорсонов) заставляет нас подчеркнуть древний секрет успеха спирохет: настойчивость через круглые тела.

Мозг Ницше 3 января 1889 года претерпел трансформацию, похожую на трансформацию образца микробного мата, перенесенного в новую свежую пищу. Наша интерпретация состоит в том, что спирохеты превратились из спящих круглых тел в плавающих штопоров за очень короткое время.Однако Дебора Хайден тоже права. Ницше сделали прививку, когда ему было чуть больше двадцати, и его давнишнее состояние было подтверждено как диагностикой врача в медицинской карте (« Syphilit. Infect .»), Так и при его вскрытии шрамами от оспы на его интимных частях тела. Спящие спирохеты прятались в его тканях более тридцати лет. Но 3 января 1889 года в Турине армии возрожденных спирохет жевали его мозговые ткани. Следствием этого стало сошествие гения Ницше в сумасшедшего Ницше менее чем за один день.*

* Джеймс ди Проперцио и Брианна Гудспид очень помогли в написании этого эссе, а Селеста Айсикайнен помогла в его подготовке. Научная работа, проводимая д-ром Моникой Соле, частично финансировалась премией Александра фон Гумбольдта, Фондом Таубера и Массачусетским университетом в Амхерсте (Колледж естественных наук и математики и аспирантура).

Основные симптомы сифилисной инфекции (с изображениями)

Первый симптом сифилиса — это рана, которая не кровоточит и не болит и появляется после прямого контакта с сифилисовой раной другого человека.Эта рана может появиться через 3–12 недель, и при ее растирании выделяется прозрачная жидкость.

Эта рана имеет тенденцию исчезать сама по себе без какого-либо лечения, но это не означает, что болезнь зажила; Фактически, он переходит ко второму этапу.

Сифилис может проявляться четырьмя различными способами: первичным, вторичным, третичным и врожденным, когда беременная женщина, больная сифилисом, не проходит лечение и передает болезнь ребенку. Каждая форма сифилиса имеет свои особенности:

Fotos da Sífilis

1.Первичный сифилис

Первичный сифилис — это ранняя стадия заболевания, которая проявляется примерно через 3 недели после заражения. Эта стадия характеризуется появлением твердых комков, небольших красных пятен на половых органах, которые исчезают через 4 или 5 недель, не оставляя рубцов.

У мужчин эти раны обычно появляются вокруг крайней плоти, а у женщин — на малых губах, малых половых губах и стенке влагалища. Эта рана также может появиться в области заднего прохода и рта, а также на языке, груди и пальцах.На этой стадии также могут появиться увеличенные лимфатические узлы в паху или рядом с пораженным участком.

2. Вторичный сифилис

После исчезновения твердых очагов, то есть периода бездействия, который может длиться от шести до восьми недель, болезнь снова станет активной. На этот раз болезнь поразит кожу и внутренние органы, так как бактерии распространятся по всему телу.

Новые поражения характеризуются как розоватые пятна или небольшие комочки коричневатого цвета, которые появляются на коже, рту, носу, ладонях и подошвах, а иногда может наблюдаться сильное шелушение кожи.Другие возможные симптомы:

• Красные пятна на коже, во рту, на носу, ладонях и подошвах;
• Пилинг кожи;
• Увеличение лимфатических узлов по всему телу, но в основном в области гениталий;
• Головные боли;
• Мышечные боли;
• Боль в горле;
• недомогание;
• Легкая лихорадка, обычно ниже 38 ° C;
• Отсутствие аппетита;
• Похудание.

Эта фаза продолжается в течение первых двух лет болезни и проявляется в виде вспышек, которые спонтанно регрессируют, но длятся дольше.

3. Третичный сифилис

Третичный сифилис встречается у людей, которые не смогли спонтанно бороться с заболеванием на его вторичной стадии или не прошли соответствующее лечение. На этой стадии сифилис характеризуется:

• более обширными поражениями кожи, рта и носа;
• Проблемы во внутренних органах: сердце, нервы, кости, мышцы, печень и сосуды;
• Постоянные головные боли;
• Частые тошнота и рвота;
• Скованность в шее с затруднением движения головой;
• Судороги;
• Потеря слуха;
• Головокружение, бессонница и инсульт;
• Преувеличенные рефлексы и расширенные зрачки;
• Заблуждения, галлюцинации, ухудшение недавней памяти и трудности с ориентацией и выполнением простых математических вычислений, а также с речью при общем парезе.

Эти симптомы обычно появляются через 10–30 лет после первоначального заражения, и когда человек не получает лечения, чтобы избежать осложнений в других органах тела, лечение следует проводить вскоре после появления первых симптомов сифилиса.

Симптомы врожденного сифилиса

Врожденный сифилис — это когда ребенок инфицирован сифилисом во время беременности, и это происходит, когда женщина болеет сифилисом и не лечит его.

Сифилис во время беременности может вызвать выкидыш, пороки развития или смерть ребенка при рождении.У живых младенцев симптомы могут появиться в период с первых недель жизни до более чем 2 лет после рождения и включают:

• Бледно-красные или розоватые круглые пятна на коже, включая ладони и подошвы;
• Легкая раздражительность;
• Потеря аппетита и энергии для игры;
• пневмония;
• Анемия
• Проблемы с костями и зубами;
• Потеря слуха;
• Психическая инвалидность.

Лечение врожденного сифилиса обычно проводится двумя инъекциями пенициллина в течение 10 дней или двумя инъекциями пенициллина в течение 14 дней, в зависимости от возраста ребенка.

Излечим ли сифилис?

Сифилис излечим и легко поддается лечению с помощью инъекций пенициллина, но его лечение следует начинать как можно скорее, чтобы предотвратить серьезные осложнения в других органах, например, в головном мозге, сердце и глазах.

Как диагностировать сифилис

Чтобы подтвердить, что это сифилис, врач должен проверить интимную зону человека и подтвердить, имел ли человек половой контакт без презерватива. Если в области гениталий или других частей тела нет раны, врач может запросить тест, называемый VDRL, который идентифицирует бледную трепонему в организме.

Этот тест обычно проводится каждый триместр для всех беременных женщин, потому что сифилис — серьезное заболевание, которое мать может передать ребенку, но его легко вылечить с помощью антибиотиков, прописанных врачом.

Узнайте больше о сифилисе из этого интервью (пожалуйста, включите субтитры в опциях видео):

Современный сифилис характеризуется быстрым глобальным распространением пандемических линий Treponema pallidum

Abstract

Сифилис — важная инфекция, передаваемая половым путем вызвано бактерией Treponema pallidum подвид pallidum .За последние два десятилетия заболеваемость сифилисом выросла во многих странах с высоким уровнем доходов, однако эволюционные и эпидемиологические взаимосвязи, лежащие в основе этого, недостаточно изучены, как и глобальная популяционная структура T. pallidum . Мы собрали географически и временно разнообразную коллекцию клинических и лабораторных образцов, включающую 726 геномов T. pallidum . Мы использовали подробный филогенетический анализ и кластеризацию, чтобы показать, что сифилис в глобальном масштабе может быть описан только двумя глубоко разветвленными линиями, Nichols и SS14.Мы показываем, что обе эти линии могут одновременно циркулировать в 12 из 23 стран, включенных в выборку. Чтобы обеспечить дальнейшее филодинамическое разрешение, мы разделили Treponema pallidum подвид pallidum на 17 отдельных подлиний. Важно отметить, что, как и SS14, мы предоставляем доказательства того, что две подлинии Николса расширились клонально в 9 странах одновременно с SS14. Более того, парный анализ генома показал, что недавние изоляты, циркулирующие в 14 разных странах, были генетически идентичны по своему ядру генома изолятам из других стран, что предполагает частый обмен через международные пути передачи.Это контрастирует с большинством образцов, собранных до 1983 г., которые филогенетически отличаются от этих недавно выделенных подлиний. Байесовский временной анализ показал, что в конце 1990-х гг. Наблюдалось узкое место и сокращение численности населения, за которым последовал быстрый рост населения десятью годами позже. Это было обусловлено циркулирующими сегодня доминирующими подлиниями T. pallidum , многие из которых устойчивы к макролидам. В совокупности мы показываем, что популяция современного сифилиса в странах с высоким уровнем дохода в последнее время претерпела быстрое глобальное расширение.

Введение

Сифилис, вызываемый бактерией Treponema pallidum подвид pallidum (TPA), является распространенной инфекцией, передаваемой половым путем, которая при отсутствии лечения может вызвать серьезные долгосрочные последствия. Исторически сложилось так, что сифилис, как принято считать, вызвал большую эпидемию в Европе эпохи Возрождения, поскольку ранее он отсутствовал или не был признан ^1,2 . Хотя точная датировка самого недавнего общего предка TPA все еще является предметом споров ^3–6 , предполагается, что штаммы TPA, которые сохраняются в человеческой популяции до сих пор, могут быть прослежены до этого введения в Западную Европу. примерно 500 лет назад, а затем распространился по всему миру ^3,4,6 .

После внедрения эффективных антибиотиков после Второй мировой войны заболеваемость сифилисом колебалась в пределах ⁷ , не исчезая до 1980-х и 1990-х годов во время кризиса ВИЧ / СПИДа, когда заболеваемость заметно снизилась ⁸ , что связано с изменениями сексуального поведения в обществе в целом , перемещение затронутых групп населения, смертность, связанная со СПИДом, и широкомасштабная противомикробная профилактика ВИЧ-инфицированного населения. Однако с начала XXI века, ^и гг., Произошло значительное возрождение заболеваемости сифилисом ^9–13 .Во многих странах это было связано с популяциями мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), которые вступают в половые отношения с высоким риском ^11,14 . Передача между МСМ и гетеросексуалами вызывает особую озабоченность из-за риска передачи внутриутробно плоду, что приведет к врожденному сифилису ¹⁵ .

Предыдущий геномный анализ геномов TPA описал две глубоко разветвленные филогенетические линии «SS14» и «Nichols» ³ . Штаммы линии SS14 представляют подавляющее большинство опубликованных геномов ⁴ , и филогенетический анализ показал, что происхождение линии линии SS14 можно проследить до 1950-х годов ³ с последующим расширением подлиний, происходящим в течение 1990-х годов ⁴ .Наше понимание происхождения Николса преимущественно ограничено лабораторными штаммами из США, с относительно небольшим количеством клинических штаммов, секвенированных по ^4,16 . Однако большинство опубликованных на сегодняшний день геномов TPA происходят из США ⁴ , Западной Европы ^3,4,16,17 и Китая ^18,19 , и наше понимание истинной широты разнообразия TPA является неполным ²⁰ . Частично это объясняется тем фактом, что до недавнего времени было невозможно культивировать TPA вне кролика ²¹ , а также объясняет, почему наш взгляд на разнообразие образцов сифилиса, взятых до 21, ^и века, еще более ограничен.

В этом многоцентровом совместном исследовании мы использовали прямое полногеномное секвенирование, чтобы получить глобальное представление о современном сифилисе у пациентов из Африки, Азии, Карибского бассейна, Южной Америки и Австралии, отобранные в период с 1951 по 2019 год. Наш набор данных также включает подробный анализ «внутригосударственные» вариации, наблюдаемые в геномах TPA в Северной Америке и Европе. Мы представляем доказательства глобальных сетей передачи с идентичными штаммами, обнаруженными в рассредоточенных странах, что указывает на то, что, исходя из наших данных, TPA по сути является панмиктическим.Кроме того, мы показываем, что эта генетическая однородность является результатом быстрого и глобального распространения подлиний TPA, происходящих в течение последних 30 лет после узкого места в популяции. Это означает, что популяция TPA, заражающая пациентов в 21 ^-м веке, отличается от популяции, заражающей пациентов в 20 ^-м .

Результаты

Описание глобальной структуры популяции

Treponema pallidum подвидов pallidum

Мы выполнили целевое секвенирование всего генома с захватом последовательности на остаточной геномной ДНК, выделенной из диагностических мазков, взятых у пациентов с сифилисом с положительным результатом ПЦР на TPA, и на штаммах TPA ранее выделенный у кроликов.Мы объединили эти данные со 133 ранее опубликованными геномами ^{3,4,17–19,22–25} . После оценки охвата и качества генома у нас было в общей сложности 726 геномов с> 25% позиций генома при охвате> 5X (в среднем 82%, диапазон 25-97%), что достаточно для классификации первичного происхождения. Этот набор данных включал 577 новых геномов, секвенированных непосредственно из клинических образцов, и 16 новых геномов, секвенированных из образцов, пассированных на кроликах.

Наш набор данных включает 23 страны (диапазон 1-355 геномов на страну; рис. 1A, 1C), в том числе регионы, в которых ранее не проводилась выборка или выборка не проводилась, включая Африку (Южную Африку (n = 1) и Зимбабве (n = 18)), Скандинавию (Швеция). , n = 7), Центральной Европе (Венгрия, n = 20), Средней Азии (Республика Тыва, Россия, n = 10) и Австралии (n = 5), а также существенное увеличение выборки из Северной Америки (Канада, n = 157; США, n = 86) и Западной Европе (Испания, n = 5; Бельгия, n = 1; Ирландия, n = 4; Великобритания, n = 355).Из-за отсутствия долгосрочных архивных образцов 96,0% (n = 697) образцов были собраны начиная с 2000 года (рис. 1B, 1E). Образцы, собранные до 2000 г. (n = 29), были пассированы на кроличьей модели in vivo (дополнительные данные 1), тогда как большинство образцов, собранных с 2000 г. (89,8%, 626/697), были секвенированы непосредственно из клинических образцов.

Рисунок 1. Глобальное распределение 726 Treponema pallidum подвидов pallidum частичных геномов.

A-карта выбранных стран для 726 частичных (> 25% позиций генома) геномов.Размер круга соответствует общему количеству геномов (разбит на категории), а цвет соответствует стране. Используемые координаты страны — это положение центра тяжести страны, за исключением России (где используется центроид для Республики Тыва) и Мексики (где используется местоположение города Мехико). Плитки карты от Stamen Design (CC-BY 3.0), данные карты от OpenStreetMap (ODbl). B-Временное распределение выборок по странам. Размер круга указывает количество образцов за этот год. Три образца из Балтимора (США) имели неопределенные даты отбора (1960-1980) и были установлены на 1970 год для построения дат (1B, 1E).Геномы, полученные из пассированных вариантов изолята Nichols-1912 или с неопределенными датами сбора, не показаны на временной шкале (1B, 1E). C-Общее количество образцов по странам. D — Относительная доля выборок стран, соответствующих каждой линии происхождения TPA (если на страну был представлен только один образец, показана линия происхождения, которой она соответствует). E-Temporal распределение выборок по линии TPA. F — Общее количество образцов по TPA Lineage.

Филогенетический анализ отнес все геномы к одной из двух глубоко разветвленных линий («Николс» или «SS14») (дополнительный рисунок 1).Просматривая все тщательно отобранные страны (рис. 1C, 1D), начиная с первого обнаружения современной линии SS14 (за исключением отдаленного штамма Mexico A 1953 года) в 1970-х годах, мы постоянно видим, что обе линии широко циркулируют до 2019 года (рисунок 1B, 1E). В частности, 81,3% (n = 590) геномов принадлежали к линии SS14 и 18,7% (n = 136) к линии Nichols, а в 12/23 странах, где присутствовали обе линии, 80,3% (544/677 , медиана на страну 75,3%, диапазон 33,3-93,3%) были SS14-происхождения (Рисунок 1D, 1F).Из 11 стран, показывающих только одну линию, в большинстве было три или меньше выборок, за исключением Португалии (n = 19), Швеции (n = 7) и России (n = 10) (Рисунок 1C).

Тонко масштабный анализ филогении линий SS14 и Николса

Чтобы ответить на более тонкие вопросы эволюции, мы отфильтровали наш набор данных, чтобы сосредоточиться на 528 геномах с> 75% сайтов генома при> 5X (длина генома 1139569 пар оснований, средний% сайтов 92,9%, диапазон 75,1–96,9%) и средний охват 111X (диапазон 11X – 727X).Этот отфильтрованный набор данных включал 401 новый и 127 опубликованных геномов (дополнительные данные 1), но исключал единственный образец из Бельгии, оставив 22 страны в анализе. После исключения 19 областей рекомбинации и геномной неопределенности из-за ортологии генов или повторяющихся областей ^3,4,6 , мы использовали Gubbins ²⁶ , чтобы вывести еще 19 областей предполагаемой рекомбинации (подробности см. В разделе «Методы и дополнительные данные 2»). Мы называем полученное замаскированное выравнивание последовательностей основным геномом и использовали его, чтобы сделать вывод о филогенезе максимального правдоподобия всего генома с использованием IQ-Tree ²⁷ (дополнительный рисунок 2).Чтобы определить кластеры подсистемы, мы использовали 100 самонастраиваемых деревьев в качестве независимых входных данных для rPinecone ²⁸ с порогом 10 SNP и оценили их согласованность с помощью иерархической кластеризации (дополнительный рисунок 3). Мы обнаружили широкую поддержку подлиний Николса во всех оцениваемых условиях, но некоторые части филогении клонов SS14 получили меньшую поддержку. Чтобы сосредоточиться на более стабильных подсетях, мы потребовали, чтобы не менее 5% реплик начальной загрузки поддерживали кластер. Используя этот подход, мы определили 17 подлиний и 8 одноэлементных штаммов в обеих линиях SS14 и Николса (SS14: 426 геномов, разделенных на 5 подлиний и 4 синглетона; Николс: 102 генома, разделенных на 12 подлиний и 4 синглетона; рисунок 2; дополнительные рисунки 2, 4, 5).

Рис. 2. Тонко масштабный анализ 528 высококачественных (> 75% ссылочных сайтов) геномов и подлиний TPA.

A-Рекомбинация маскировала филогению WGS, выделяя линию SS14 (n = 426). B-рекомбинация замаскировала филогению WGS, выделив линию Николса (n = 102), включая четыре отдаленных генома (подлиния 6 и 7). Для A и B цветные полоски показывают подлинию и страну; Подсказки дерева показывают подлинию. Цветной треугольник указывает положение узла свернувшейся сестринской линии. UF Bootstraps> = 95% отмечены черными отметками узлов.C-Временное распределение выборок по подлиниям (несвязанные одиночные геномы сгруппированы вместе). D-Общее количество выборок по подлиниям. E-Относительная доля выборок каждой подсерии, соответствующая стране.

Из рисунка 2 видно, что в филогении линии SS14 преобладает подлиния SS14 1 (n = 365), состоящая из близкородственных геномов, присутствующих в 18 странах и шести континентальных группах (Азия, Карибский бассейн, Европа, Северная Америка и др.) Океания и Южная Америка). Самый старый образец подсети 1 был собран в 1981 году (TPA_USL-SEA-81-3, Сиэтл, США), а самые последние образцы были взяты из 2019 года (рисунок 2C).Подлиния 2 (n = 32; рисунок 2E, дополнительный рисунок 4) содержала образцы из Канады, Китая, Великобритании и США. В предыдущем анализе ⁴ мы вручную разделили эту подлинию на две группы (одна из Китая, одна из США) на основе временной и геопространственной дивергенции и независимой эволюции различных аллелей устойчивости к макролидам. Однако, добавив новые геномы (дополнительный рисунок 4), мы теперь видим, что даже исходный кластер образцов из Китая перемежается с геномами из Великобритании (n = 1) и Канады (n = 4), что указывает на то, что это не географически ограниченная группа.

12 зимбабвийских геномов 2015 года в нашем исследовании сформировали две отдельные клады, одна из которых вложена в линию SS14 (подлиния 4, n = 8, также содержит один отдаленно родственный образец из США 1981 г., TPA_USL-SEA-81-8), другой — в пределах линии Nichols (подлиния 13, n = 4) и встречается исключительно в Зимбабве. Мы также исследовали 10 геномов, собранных в Республике Тыва, центральная часть России в 2013/2014 гг., И они были распределены между тремя разными подлиниями SS14 (1, 3, 5). Подлиния 5 была обнаружена только в Туве, в то время как подлиния 3 была обнаружена по всей Европе (Чешская Республика, Венгрия, Швеция и Великобритания; Рисунок 2E, Дополнительный Рисунок 4), а оставшаяся выборка из России принадлежала к сильно разросшейся глобальной подлинии SS14 1.

В соответствии с предыдущими исследованиями ^3,4,16 Штаммы линии Николса были генетически более разнообразны, с большей длиной ветвей и более высоким нуклеотидным разнообразием, чем линия SS14 (Nichols π = 3,2 × 10 ⁻⁵ , SS14 π = 6 × 10 ⁻⁶ ), что отражает прогнозируемый возраст диверсификации родословной. Однако наша увеличенная выборка также выявила два недавних клональных расширения в пределах линии Николса: подлиния 14 (n = 55), включающая образцы из Канады, Венгрии, Испании и Великобритании (рис. 2E), и подлиния 8 (n = 15), содержащая образцы из Австралии, Канады, Франции, Ирландии, Нидерландов, Великобритании и США (дополнительный рисунок 5).

В дополнение к наблюдению доказательств недавних клональных расширений, мы также демонстрируем более высокое разрешение разнообразия клонов Николса, идентифицируя два новых образца от пациентов из Великобритании (PHE130048A, PHE160283A, собранные в 2013 и 2016 годах соответственно), которые занимают позиции базальные по отношению ко всем клонам Николса. штаммы (дополнительный рисунок 5). Действительно, этот анализ показал, что самый недавний общий предок этой подлинии был очень близок к корню всех TPA.

В наш анализ были включены множественные производные высоко пассированного прототипа штамма линии Николса (обозначенного Nichols-1912), выделенного в 1912 году (Nichols_v2, Seattle_Nichols, Nichols_Houston_E, Nichols_Houston_J и Nichols_Houston_O).Рисунок 2B (дополнительный рисунок 6) показывает, что производные Nichols-1912 попадают в отдельную кладу, которая также включает независимо собранные одновременные клинические образцы (некоторые с минимальным прохождением через модель кролика), включая образец (TPA_AUSMELT-1), собранный в Австралии в 1977 ²⁹ . Эту кладу можно разделить на четыре подлинии (9, 10, 11, 12) и одну синглетную. Примечательно, что последний образец, принадлежащий к этой кладе, был собран в 1987 г. (TPA_USL-Phil-3). Следовательно, в рамках нашей выборки это, по-видимому, пример вымирания исторической линии.В более широком смысле, мы отмечаем, что хотя этот кластер как клинических, так и лабораторных штаммов все в той или иной степени были пассированы через кролика, другие образцы, пассированные через кролика, были распределены по филогенезу и присутствовали в 9/17 подлиниях (дополнительный рисунок 7).

Временной анализ расселения популяции

Чтобы вывести временные закономерности в рамках глобальной филогении, мы выполнили байесовскую филогенетическую реконструкцию с использованием BEAST ³⁰ в рамках модели строгих часов с байесовским горизонтом распределения популяции.Мы исключили 8 образцов из штаммов, которые, как известно, были сильно пассированы или с неопределенными датами сбора из предыдущего набора данных из 528, получив набор данных из 520 образцов и 883 участков с переменными значениями. Мы вывели среднюю молекулярную тактовую частоту 1,28 × 10 ⁻⁷ замен / сайт / год (95% наивысшей апостериорной плотности (HPD) 1,07 × 10 ⁻⁷ — 1,48 × 10 ⁻⁷ ), что эквивалентно одной замене. / геном каждые 6,9 лет, в соответствии с недавними анализами ^4,6 .

В рамках глобальной филогении TPA (рис. 3A) мы наблюдали несколько закономерностей геномного распространения.Первый отражает разделение клонов Николса и SS14 (средняя дата в нашем анализе 1534, 95% наибольшая апостериорная плотность 1430-1621), предмет многих предыдущих анализов ^3,4,6 . Эти данные также показали, что общий предок этих линий отделен от недавних выборок длинными филогенетическими ветвями и отсутствием более старых предковых узлов, что указывает на полное историческое разнообразие, и что большинство современных TPA происходят от гораздо более поздних предковых узлов. Ранее мы датировали общих предков для клональных экспансий 9 подлиний SS14 между 1980-ми и началом 2000-х годов ⁴ .В этом расширенном наборе данных мы сосредоточились на наследственных узлах, ведущих к основным клонально расширенным подлиниям 1, 2, 8 и 14, каждая из которых имеет не менее 15 образцов.

Рис. 3. Байесовская филогения с максимальной достоверностью 520 геномов TPA показывает сокращение популяции в течение 1990-х годов, за которым последовал быстрый рост с начала 2000-х годов.

А-временная филогения 520 геномов TPA. Узловые точки закрашены в соответствии с задней опорой (черный> 96%, темно-серый> 91%, светло-серый> 80%).Красные полоски на узлах указывают на 95% интервалы наивысшей апостериорной плотности. Синяя линия и заштрихованная область подчеркивают расширение родословных после 2000 года. График генетического разнообразия B-байесовского горизонта показывает небольшое увеличение и сокращение популяции в течение XIX и XX веков, за которым последовало резкое сокращение и быстрое возрождение в 1990-х и 2000-х годах. C-Апостериорное распределение дат начала двукратного расширения над средним горизонтом показывает сильную поддержку расширения после 1990 года на 68,6% (9263/13503) деревьев.

Затем мы использовали байесовский анализ горизонта для определения относительного генетического разнообразия в разные периоды филогении (рис. 3B), показав очень резкое снижение в течение 1990-х и 2000-х годов, за которым последовал столь же резкий рост, который продолжается до наших дней. Чтобы проверить статистическую поддержку этого расширения, мы извлекли долю деревьев в апостериорном распределении, поддерживающих более чем 2-кратное расширение популяции выше среднего по генеральной совокупности (68,6%, 9263/13503 деревьев), и построили график распределения дат начала расширения ( Рисунок 3C) (медианная дата 2011 г.).Далее мы проверили долю деревьев, поддерживающих двукратное сокращение популяции в период 1990-2015 гг. (90,7%, 12248/13503 деревьев, медиана 2000 г.) и двукратное увеличение популяции в период 1990-2015 гг. (59,0%, 7966/13503 деревьев. , медианная дата 2012 г.) (дополнительный рисунок 8). Эти результаты были также очевидны в подлинии 1 и 2 SS14 (дополнительная 9), но не в подлинии 8 Николса. У нас не было достаточного временного сигнала, чтобы повторить этот анализ на расширенной подлинии 14 Николса с несколькими странами (дополнительный рисунок 10).

Глобальное совместное использование подлиний и идентичных штаммов

Чтобы лучше понять закономерности недавнего роста населения, мы искали доказательства совместного использования подлиний между странами, классифицируя подлинии как одиночные (n = 8), частные для страны (n = 8), или многострановой (n = 9), и было обнаружено, что 20 из 22 стран содержали по крайней мере одну подлинию с несколькими странами (рисунок 4A, дополнительный рисунок 11). Мы вывели попарные расстояния SNP для геномов внутри каждой страны и между ними (рис. 4C, 4D), и там, где было более одного образца (n = 18), мы обнаружили менее 26 (линия SS14) и 80 (линия Николса). попарные SNP, разделяющие геномы в пределах одной страны (рис. 4C), иллюстрирующие тесные генетические отношения между образцами (особенно линия SS14).Мы также обнаружили очень низкую генетическую дистанцию ​​между парными образцами из разных стран: 27 пар стран (14 стран) показали нулевые парные SNP ядра генома (рис. 4D). В частности, Канада, Великобритания и США с наибольшим количеством выборок (рис. 4B) показали наименьшее количество парных взаимодействий с другими странами (рис. 4D). Следовательно, мы не можем исключить аналогичные события передачи, происходящие между другими странами. Мы сравнили попарные расстояния SNP с географическим расстоянием между центроидами страны.Хотя мы обнаружили умеренную корреляцию для линии Николса (корреляция Пирсона 0,49, p <0,001), она была ниже для линии SS14 (0,31, p <0,001) и для четырех крупнейших многострановых подлиний (подлиния 1, 0,09, p <0,001; подлиния 2, 0,43, p <0,001; подлиния 8, 0,27, p <0,001; подлиния 14, 0,08, p <0,001) (дополнительный рисунок 12). Следовательно, в целом это указывает на слабую географическую структуру TPA.

Рис. 4. Значительное распространение близкородственных штаммов внутри и между странами.

A-Количество найденных подлиний в каждой стране, классифицированных по распределению подсетей (несколько стран = черный, частные для одной страны = средне-серый, одноэлементный = светло-серый). B-Всего высококачественных геномов по странам. C-Попарное сравнение распределений расстояний SNP из выборок в каждой стране (где> 1 выборка), по всем выборкам и внутри родословных. D-Минимальные попарные SNP между выборками из разных стран. Все попарные сравнения SNP исключают сравнения с одними и теми же образцами. Гаити, Южная Африка и Мексика выглядят поразительными с точки зрения генетического родства (D), но это отражает то, что образцы Гаити и Мексики были собраны в 1950-х годах, и у нас был только один геном из этих стран.

Чтобы понять эти наблюдения более полно, мы сосредоточились на Британской Колумбии (Канада; Британская Колумбия) и Англии, в которых недавно наблюдался рост заболеваемости сифилисом (дополнительный рисунок 13A), и для которых у нас было большое количество образцов. Включены 84 высококачественных генома BC, собранные Центром контроля заболеваний Британской Колумбии в период с 2000 по 2018 год. Из Англии у нас было 240 высококачественных геномов из образцов, взятых Национальной справочной лабораторией общественного здравоохранения Англии (n = 198) и не относящихся к делу. лаборатории в Лондоне (n = 26), Брайтоне (n = 9), Лидсе (n = 2) и Манчестере (n = 5), собранные в период с 2012 по 2018 год.В Британской Колумбии подлиния 1 SS14 доминировала на протяжении 18-летнего периода исследования, представляя 82% всех геномов BC (дополнительный рисунок 13B). Кроме того, отдельные случаи подлинии 2 SS14 наблюдались в 2000 и 2012 годах, а также единичная выборка линии Николса (одиночная) в 2002 году (дополнительный рисунок 13B). Затем, начиная с 2013 года, мы обнаружили две новые подлинии Николса: подлинию Николса 8 и подлинию 14. Последние две линии также были обнаружены в США и Европе (рис. 2E).

И Nichols-, и SS14-линии постоянно присутствовали в английских образцах в период с 2012 по 2018 год.Все общие подлинии (4/4), обнаруженные в Британской Колумбии, также присутствовали в Англии, а также 4 дополнительных подлинии (подлиния Николса 6, 15, 16; подлиния SS14 3) и один одноточечный штамм SS14, не обнаруженный в Британской Колумбии (дополнительный рисунок). 13Б). Подлиния 14, впервые обнаруженная в BC в 2013 году, также была самой многочисленной подлинностью Николса в Англии, но, в частности, не была обнаружена здесь до 2014 года.

Попарные расстояния SNP между ортогональными геномами из одних и тех же подлиний показали 2622 попарных комбинации BC (n = 56) и английские образцы (n = 78) с нулевыми попарными SNP по выравниванию основного генома для изолятов, собранных в период с 2004 по 2019 год.Чтобы понять влияние временного расстояния, мы сравнили как попарное расстояние SNP, так и попарное временное расстояние (в годах) между геномами одной и той же подлинии (дополнительный рисунок 13D). Эти данные показали, что среднее количество лет, разделяющих идентичные основные геномы, составляло 2,5 года (диапазон 0-15), а средние временные расстояния идентичных геномов были одинаковыми в Британской Колумбии (2,9 года) и Англии (1,9 года) и между двумя ( 2,7 года). Количество попарных SNP увеличивалось с временным разделением во всех геномах BC и English одной и той же подлинии (корреляция Пирсона 0.126, p <0,001), при этом среднее значение составляет 4,9 SNP (диапазон 0–23), разделяющих геномы одного года и суб-линии, по сравнению с 7,8 SNP (диапазон 6-11) через 19 лет (дополнительный рисунок 13D). Это означает, что вывод о прямой передаче TPA от пациента к пациенту с использованием основного генома будет сложной задачей на уровне популяции и ограничит возможности для геномной эпидемиологии в реальном времени, поскольку идентичные геномы могут быть разделены на много лет, а доверительные интервалы для временных реконструкций будут быть широким.В случае с подлинией 14 мы сначала обнаружили это в Британской Колумбии, а затем в следующем году в Англии. Поскольку у нас был тщательно отобранный опрос населения обеих стран, вполне вероятно, что это новое знакомство с Британской Колумбией и Англией. Однако низкие временные показатели и неполная выборка означают, что к этому следует относиться с осторожностью.

Мы также обнаружили несколько более редких подлиний — либо в виде одиночных штаммов, либо только в одной стране. Хотя этого можно было ожидать в плохо отобранных и географически удаленных местах, таких как Куба, Гаити, Мексика и Зимбабве, мы обнаружили, что большинство частных (6/8) и одноэлементных (5/8) подлиний на самом деле были из Канады, Великобритании. или США (рис. 4A), предполагая, что более глубокая выборка в другом месте также обнаружит новое разнообразие.

Учитывая наши наблюдения за расширением отдельных подлиний, мы исследовали, может ли расширение быть связано с устойчивостью к противомикробным препаратам. Наложение предполагаемой устойчивости к макролидам, вызывающих SNP (A2058G, A2059G) в гене рибосомной 23S рРНК на этих популяционных экспансиях, показало доказательства устойчивости к макролидам в 6/9 подлиниях из нескольких стран (дополнительный рисунок 14), при этом большинство образцов были устойчивыми в самых крупных подлиния 1, 2, 8 и 14. Напротив, только одна частная подлиния (подлиния 6, n = 2) содержала образец, устойчивый к макролидам, что позволяет предположить, что устойчивость к макролидам потенциально связана с распространением в многострановых подлиниях.

Обсуждение

Предыдущие попытки понять происхождение первоначальной пандемии сифилиса ^3,6,20 , а также динамику текущей ^3,4 , были ограничены технической сложностью секвенирования геномов TPA , а также относительно небольшие наборы данных с ограниченным географическим разнообразием и систематическими ошибками выборки. В нашем исследовании мы собрали самую полную и обширную коллекцию образцов сифилиса со всего мира на сегодняшний день, включая образцы как 20 ^-го г., так и 21-го ^{-го века} года.Несмотря на это, мы по-прежнему обнаруживаем, что популяция TPA состоит всего из двух глубоких ветвящихся линий, линии SS14 и линии Nichols, без каких-либо отдаленных линий. Мы смогли показать, что обе эти линии распределены по всему миру, и, если мы собрали плотную выборку, мы находим, что относительные пропорции каждой из них согласованы. Хотя общее разнообразие, обнаруженное внутри линии Nichols, намного больше, чем у линии SS14, что свидетельствует о более раннем распространении, мы также обнаружили, что эти две основные линии демонстрируют сходную филодинамику с недавним расширением подсистем, очевидным в обеих линиях.Это говорит о том, что как линии Николса, так и линии SS14 способны использовать пути передачи, лежащие в основе нынешней эпидемии сифилиса.

Среди наших данных мы секвенировали первые геномы пациентов с сифилисом в Африке, и наш анализ показывает, что эти геномы представляют новые частные подлинии, но их геномное разнообразие полностью вложено в существующие филогенетические рамки — эти геномы TPA не являются чем-то необычным. В самом деле, мы даже наблюдали один и тот же образец линий Nichols и SS14, присутствующих в Зимбабве, что позволяет предположить множественные события интродукции в Зимбабве.То же самое верно и для геномов, секвенированных из Центральной России (Республика Тыва), где частная подлиния 5 представляет новое, но совершенно ничем не примечательное геномное разнообразие.

В нашем исследовании мы обнаружили, что подлинии и близкородственные выборки с большей вероятностью были разделены между странами, в которых была проведена глубокая выборка. Это говорит о том, что разделение подсистем между странами велико, и более глубокая выборка других стран, вероятно, выявит аналогичные модели разделения. По мере увеличения глубины выборки мы также обнаружили более редкие подлинии, в частности подлинию 6, представляющую новое внешнее генетическое разнообразие, базовое для всех современных примеров линии Николса, у 2/240 современных пациентов из Великобритании.Это говорит о том, что некоторые суб-линии действительно могут быть редкими, в то время как высокая частота других суб-линий может отражать либо преимущества пригодности, либо эпидемиологические факторы, такие как инфицирование пациентов в сексуальных сетях с особенно высоким риском, что позволяет этим суб-линиям более успешно расширяться. Одноэлементные или частные подлинии могут отражать недостаточную выборку страны или региона или систематические ошибки выборки внутри страны (например, опубликованные геномы из Португалии ¹⁷ получены из одной клиники в Лиссабоне).Таким образом, эти подлинии могут отражать сети передачи, которые либо принадлежат менее международной мобильной демографии, либо могут отражать сети передачи, распространенные в регионе, который в противном случае плохо отобран (например, в Африке).

Наше наблюдение, что хорошо изученные референсные геномы Николса (в значительной степени происходящие из исходного изолята Николса-1912 или связанные с ним) образуют изолированную кладу, не представленную в современных TPA, является важным. Одно из возможных объяснений состоит в том, что эти образцы образуют отдельную кладу из-за конвергентной эволюции в модели кролика.Однако эта клада содержит образцы, подвергнутые как экстенсивному, так и минимальному пассированию, в то время как другие образцы, пассированные на кроликах, распределены по более широкой филогении, включенной в три подлиния SS14 (1, 2, 4) и две дополнительные подлинии Николса (7, 8). Это указывает на то, что переход на кроличьей модели не оказал чрезмерного влияния на другие части филогении. Большинство штаммов линии Николса, собранных до 1988 г., принадлежат к этой кладе, и эти образцы в основном поступают из небольшой группы лабораторий в США.Следовательно, также есть соблазн предположить, что это отражает систематическую ошибку выборки для того периода времени. Однако филогенетическое размещение TPA_AUSMELT-1 в той же кладе, выделенной в 1977 г. в Австралии ²⁹ и независимо культивированной и секвенированной, противоречит этой гипотезе и может предполагать, что эта клада представляет собой доминирующую TPA того периода. Полное отсутствие родственных геномов в современной выборке может означать снижение до того, чтобы стать редкой или даже вымершей линией, и, следовательно, подразумевает, что эталонный штамм Николса не является репрезентативным для современного сифилиса или даже для современных штаммов линии Николса.

Наши данные показывают, что для некоторых подлиний современный сифилис является поистине глобальным заболеванием с общими линиями, подлиниями и практически идентичными штаммами во всем мире. Значительное расширение тесно связанных геномов, в частности подлинии 1, представляет собой основную часть секвенированных геномов в нашем наборе данных, а широкое распространение основных клонов предполагает, что мы взяли образцы из серии глобально смежных половых сетей, что делает современный сифилис эффективным панмиктическим заболеванием.

Кроме того, мы находим свидетельства поразительных изменений в генетическом разнообразии и эффективном размере популяции геномов TPA, что наводит на мысль о возможном ограничении популяции в период с конца 1990-х до начала 2000-х годов.За этим последовало быстрое расширение определенных подлиний, что привело к современной структуре популяции TPA. Это узкое место, потенциально являющееся следствием обмена сообщениями о безопасном сексе после ВИЧ, постоянной противомикробной профилактики среди ВИЧ-положительных групп риска и, возможно, связанной с ВИЧ смертности, по-видимому, привело к поразительной двойственности в группах населения, доминирующих в TPA, до и после. Быстрое расширение может быть связано с ослаблением сексуального поведения после широкого внедрения высокоактивной антиретровирусной терапии.Примечательно, что хотя устойчивость к макролидам не была повсеместно распределена по филогенезу или присутствовала во всех суб-линиях, большинство суб-линий, взятых из нескольких стран, были в значительной степени устойчивыми к макролидам, и это также могло сыграть роль за счет нецелевых эффектов, например при лечении других инфекций (в частности, передающихся половым путем) ³¹ . Азитромицин и другие макролиды больше не рекомендуются для лечения на любой стадии сифилиса в Европейском руководстве по ведению сифилиса ³² .

Имеется несколько задокументированных сообщений о клинически диагностированном сифилисе, вызываемом Treponema pallidum подвидом endemicum (TEN) ^33,34 . В нашем исследовании большинство новых геномов было клинически диагностировано и подтверждено диагностическими ПЦР, которые не различают подвиды, но мы обнаружили только TPA. Следовательно, хотя мы не можем исключить, что TEN вызывает сифилис из-за ограничений нашей структуры выборки, наши данные показывают, что TEN не является основным источником бремени сифилиса в любой из наших хорошо отобранных стран.

Наше исследование имеет ряд ограничений. Наши образцы были собраны случайным образом с использованием остаточных образцов, имеющихся в региональных или национальных архивах. Поскольку охват нашей выборки неравномерен, некоторые страны либо отсутствуют, либо не вошли в выборку, было невозможно сделать вывод о направлении передачи инфекции между странами. Тем не менее, мы предоставляем снимок штаммов из Африки, Азии и Южной Америки, все из которых частично совпадают с генетическим разнообразием наших регионов с более глубоким анализом (Северная Америка и Европа), что позволяет предположить, что мы захватили ключевые глобальные линии.Мы также показываем, что даже страны, в которых была проведена глубокая выборка, могут иметь редкие подлинии, и поэтому вполне вероятно, что будущие исследования откроют дальнейшее новое разнообразие. Мы были ограничены в нашей способности получить и секвенировать более старые образцы до широкого распространения молекулярной диагностики в начале 2000-х годов, и на это в значительной степени повлияла сложность выделения новых штаммов до недавней разработки in vitro культуры ²¹ , а также отсутствие и длительное хранение клинических мазков.Большинство (но не все) более старые штаммы происходят из США, и это может означать, что мы неточно отражаем глобальную структуру населения до 2000 года.

Несмотря на это, наши данные показывают, что T. pallidum , инфицированные сегодня пациентов, не являются наиболее распространенными. тот же T. pallidum , инфицировавший пациентов даже 30 лет назад — предковые подлинии, по-видимому, вымерли, их заменили новые подлинии, которые стали доминировать по всему миру с резким ростом случаев сифилиса в США, Великобритании и других странах Запада. Европейские страны, которые вошли в большую выборку в нашем исследовании.То, что такое узкое место связано с изменением поведения в связи с ВИЧ в 1990-е годы, а не с введением антибиотиков после Второй мировой войны, еще раз подтверждает важность сексуального поведения в динамике передачи. В будущей работе было бы интересно интегрировать эпидемиологические данные о сексуальных сетях в специально разработанные когортные исследования для дальнейшего изучения этого вопроса.

Методы

Образцы

Этическое одобрение для всех клинических образцов было предоставлено Комитетом по этике наблюдательных исследований Лондонской школы гигиены и тропической медицины (REF # 16014) и Управлением исследований в области здравоохранения и Национальной службы здравоохранения Великобритании (Великобритания). Уэльс (Великобритания; 19 / HRA / 0112).

Новые образцы из Австралии (Брисбен, Мельбурн), Бельгии (Антверпен), Канады (Альберта, Британская Колумбия), Венгрии (Национальная коллекция), Ирландии (Дублин), России (Республика Тыва), ЮАР (Йоханнесбург), Испании ( Барселона), Швеция (Национальная коллекция), Великобритания (Национальная коллекция), Зимбабве (3 региона) были секвенированы непосредственно из геномной ДНК, выделенной из мазков или биопсий клинических пациентов, обычно с использованием деидентифицированных остаточных диагностических образцов, которые затем были псевдонимами перед анализом. .Дополнительные новые образцы из Австралии (Мельбурн), Гаити и США (6 городов) были секвенированы из исторических архивов морозильных камер после предварительного прохождения на кроличьей модели ⁴ .

Экстракты

ДНК были количественно определены с помощью кПЦР (TPANIC_0574), как ранее ⁴ , и сгруппированы в пулы по 32 или 48 с аналогичной (в пределах 2 CT) трепонемной нагрузкой с образцами с высокой концентрацией, которые при необходимости разбавлены. Мы добавили 4 мкл объединенной коммерческой человеческой гДНК (Promega) ко всем образцам, чтобы гарантировать, что общая гДНК> 1 мкг / 35 мкл, достаточная для подготовки библиотеки.

Секвенирование

Извлеченную геномную ДНК разрезали до 100-400 п.н. (среднее распределение 150 п.н.) с использованием ультразвукового аппарата LE220 (Covaris Inc). Библиотеки были подготовлены (набор для подготовки библиотеки ДНК NEBNext Ultra II, New England Biolabs, Массачусетс, США) с использованием начального лигирования адаптера и штрих-кодирования с использованием уникальных штрих-кодов с двойным индексированием (Integrated DNA Technologies, Айова, США). Образцы с двойным индексированием амплифицировали (6 циклов ПЦР, набор KAPA HiFi, Roche, Базель, Швейцария), количественно оценивали (Accuclear dsDNA Quantitation Solution, Biotium, Калифорния, США), затем объединяли в заранее назначенные группы по 48 или 32 для создания эквимолярных пулов на основе по концентрации общей ДНК.500 нг объединенной ДНК гибридизовали с использованием 120-мерных РНК-приманок (система обогащения SureSelect Target, технологии Agilent; дизайн наживки ELID ID 0616571) ^4,35 . Обогащенные библиотеки секвенировали на Illumina HiSeq 4000 для получения парных считываний концов длиной 150 п.н. в Wellcome Sanger Institute (Кембриджшир, Великобритания), как описано ранее ³⁶ . Для одного пассированного образца кролика из Мельбурна, Австралия (TPA_AUSMELT-1) ²⁹ , геномная ДНК, выделенная из исторически заархивированного лизата ткани, была секвенирована на Illumina NextSeq 500 (150 парных считываний концов, библиотеки Nextera DNA Flex) без какого-либо предварительного обогащения до оценка 1 ГБ / образец в Институте Доэрти (Мельбурн, Австралия).

Анализ последовательностей и филогенетика

Мы отфильтровали Treponema , специфичные для рода считывания секвенирования с использованием полной бактериальной и человеческой базы данных Kraken 2 ³⁷ v2.0.8 (март 2019 г.), с последующей обрезкой с помощью Trimmomatic ³⁸ v0.39 и понижение частоты дискретизации до 2,500,000 с использованием seqtk v1.0 (доступно на https://github.com/lh4/seqtk), как описано ранее ⁴ . Для общедоступных геномов необработанные считывания секвенирования были загружены из Европейского архива нуклеотидов (ENA) и подверглись той же процедуре биннинга и понижающей выборки.Для пяти общедоступных геномов (см. Дополнительные данные 1) необработанные считывания секвенирования были недоступны; для них мы моделировали идеальное считывание 150 п.н. PE из закрытых геномов RefSeq с помощью Fastaq (доступно на https://github.com/sanger-pathogens/Fastaq).

Для филогеномного анализа мы сопоставили Treponema -специфических чтений с пользовательской версией эталонного генома SS14_v2 (NC_021508.1) после первого маскирования 12 повторяющихся генов Tpr (Tpr AL), двух очень повторяющихся генов (arp, TPANIC_0470) и пять гомологов FadL (TPANIC_0548, TPANIC_0856, TPANIC_0858, TPANIC_0859, TPANIC_0865) с использованием программных средств ³⁹ v2.29 маскфаста (позиции указаны в дополнительных данных 2). Мы сопоставили предварительно отфильтрованные чтения секвенирования с эталоном с помощью BWA mem ⁴⁰ v0.7.17 (MapQ ≥ 20, исключая чтения со вторичными сопоставлениями) с последующим повторным выравниванием с использованием GATK v3.7 IndelRealigner, дедупликацией с помощью Picard MarkDuplicates v1.126 (доступно на http : //broadinstitute.github.io/picard/), а также вызов вариантов и генерация псевдопоследовательности консенсуса с использованием samtools ⁴¹ v1.6 и bcftools v1.6, требующих минимум двух поддерживающих чтений на каждую цепочку и пяти в общей сложности для вызова Вариант и значение частоты / качества отображения варианта, равное 0.8. Сайты, не соответствующие нашим критериям фильтрации, были замаскированы как «N» в конечной псевдопоследовательности. После сопоставления и генерации псевдопоследовательности мы повторили маскирование 19 генов при последнем выравнивании множественных последовательностей с помощью remove_block_from_aln.py, доступного по адресу https://github.com/sanger-pathogens/remove_blocks_from_aln/, чтобы гарантировать, что сайты, изначально замаскированные в ссылке, не были непреднамеренно вызывается с помощью SNP из-за того, что сопоставленные чтения перекрывают замаскированную область. Эти 19 областей рекомбинации и геномной неопределенности из-за ортологии генов или повторяющихся областей ^3,4,6 составили 30 071 геномный сайт (дополнительные данные 2).

Для определения основных клонов геномов мы исключили последовательности с> 75% геномных сайтов, замаскированных под «N». Выравнивание только по SNP было сгенерировано с использованием snp-сайтов ⁴² , а филогения максимального правдоподобия была рассчитана на вариабельных сайтах с использованием IQ-Tree ²⁷ v1.6.10, введены недостающие постоянные сайты с использованием аргумента -fconst, и с использованием общей модели замещения с обратимым временем (GTR) с моделью гетерогенности FreeRate ⁴³ и 1000 UltraFast Bootstraps ⁴⁴ .

Для тонкого анализа высококачественных геномов мы исключили последовательности с> 25% геномных сайтов, замаскированных до «N» (т. Е.> 75% геномных сайтов проходят фильтры с> 5-кратным увеличением и не замаскированы). Мы использовали Gubbins ²⁶ v2.4.1 (20 итераций) для генерации полной длины генома с маской рекомбинации и выравнивания только по SNP. Gubbins ²⁶ идентифицировали 19 дополнительных предполагаемых областей рекомбинации, затрагивающих 2,1% геномных сайтов (n = 23 567) и 27 генов (перечисленных в дополнительных данных 2), то есть мы замаскировали максимум 4.7% (53 638 сайтов) генома в 38 регионах. Мы использовали IQ-Tree для выравнивания только по SNP, содержащего 901 сайт переменных, вводя недостающие постоянные сайты с использованием аргумента «-fconst» и позволяя встроенному модельному тесту вывести модель K3Pu + F + I и 10 000 бутстрапов UltraFast.

Для кластеризации геномов мы первоначально выполнили совместную предковую реконструкцию ⁴⁵ SNP на филогении с использованием pyjar (доступно на https://github.com/simonrharris/pyjar) и использовали это для определения филогенетических кластеров с порогом 10 SNP. в rPinecone ²⁸ (доступно на https: // github.com / alexwailan / rpinecone). Мы дополнительно исследовали это, используя IQ-дерево для создания 100 стандартных непараметрических бутстрапов для филогении максимального правдоподобия, и использовали полученные 100 деревьев в качестве независимых входных данных для rPinecone, как описано в рукописи rPinecone ²⁸ . Мы использовали алгоритм иерархической кластеризации «hclust» в R ⁴⁶ для группировки кластеров rPinecone и оценили различные пропорции деревьев, поддерживающих кластеры, в зависимости от филогении (дополнительный рисунок 3).

Для временного анализа наш набор данных был слишком большим для надежного модельного тестирования всех геномов, поэтому мы стратифицировали наш набор данных по подлиниям и странам, а затем использовали случайную выборку в R ⁴⁶ , чтобы выбрать максимум пять геномов из каждой страты, плюс все одноэлементные штаммы, что дает набор данных из 138. Мы извлекли последовательности из множественного выравнивания последовательностей, используя seqtk, и поддерево из нашей более широкой филогении, используя ape ²²⁴⁷ v 5.4.1 ‘keep.tip’. Анализ расстояния от корня до кончика этого поддерева показал корреляцию 0.327 и R ² из 0,11 (дополнительный рисунок 15), и мы перешли к анализу BEAST. Первоначально мы запускали BEAST ^30,48 v1.8.4 на нашем выравнивании только для SNP с рекомбинационной маской, содержащем 592 вариабельных сайта, исправляя инвариантные сайты с помощью аргумента constantPatterns, в трех экземплярах с использованием модели Strict Clock ⁴⁹ (начальная скорость до 1.78E ^-7 ) и модель некоррелированных расслабленных часов ⁵⁰ с заменой HKY моделью ⁵¹ и диффузным гамма-распределением до ⁵² (форма 0.001, масштаб 1000) более 100 миллионов циклов MCMC с 10 миллионами циклов прожигания. Мы оценили постоянное, расслабленное логнормальное, экспоненциальное и байесовское (10 категорий) распределения населения ⁵³ . Все цепочки MCMC сходятся с высокими эффективными размерами выборки, и, проверив предельное распределение ucld.stdev, мы не смогли отклонить Strick Clock. Мы использовали оценки предельного правдоподобия из трех прогонов BEAST в качестве входных данных для анализа выборки пути и шагового камня ^54,55 , и это позволило предположить, что строгие часы с байесовским горизонтом были оптимальной моделью для этого набора данных (дополнительный рисунок 16), с предполагаемой частотой молекулярных часов 1.23 × 10 ⁻⁷ замен / участок / год. Чтобы убедиться, что наши результаты не являются артефактами для набора данных с пониженной выборкой, мы повторно стратифицировали набор данных по подлиниям, странам и годам, выбрав максимум 3 генома из каждой страты плюс все одиночные штаммы, получив набор данных из 168 геномов с 466 вариабельных сайтов. Мы запустили BEAST на этом новом наборе данных с подвыборкой, используя оптимальные Strict Clock (с предшествующей начальной скоростью 1,23 × 10 ⁻⁷ , выведенной из предыдущего анализа) с байесовским горизонтом сверху, с эквивалентными результатами (дополнительный рисунок 17).

Чтобы оценить временную динамику подлиний, мы проверили временной сигнал для 4 крупнейших подлиний 1, 2, 8 и 14 (дополнительный рисунок 10). Подлиния 14 имела слабый временной сигнал и была исключена из дальнейшего анализа. Мы выполнили независимый анализ BEAST на оставшихся подлиниях множественных выравниваний последовательностей, используя оптимальную модель Strict Clock с байесовским горизонтом (10 групп населения), оценивая 3 независимых цепочки по 200 миллионов циклов для каждой.

Чтобы проанализировать полный набор данных (n = 520 после исключения тщательно прорезанных образцов или образцов с неопределенными датами сбора, 883 изменяемых участка), после оценки временного сигнала (дополнительный рисунок 18), мы сначала попытались воспроизвести нашу модель в BEAST 1.8.4, но это оказалось недостижимым с нашей локальной реализацией и вычислительными механизмами. Поэтому для анализа полного набора данных мы реконструировали оптимальную модель BEAST v1.8.4 (Strict Clock с априорной скоростью 1,23 × 10 ⁻⁷ s / s / y, Coalescent Bayesian Skyline с 10 популяциями ^51,53 ) в реализации BEAST2 ⁵⁶ v2.6.3 с библиотеками BEAGLE ⁴⁸ , оптимизированными для графических процессоров, анализируя 520 геномов за 500 миллионов циклов MCMC в трех экземплярах.

Для дальнейшего подтверждения временного сигнала в нашем полном дереве генома 520 мы использовали пакет TIPDATINGBEAST ⁵⁷ на языке R для выполнения теста рандомизации дат, сгенерировав 20 новых наборов данных со случайно переназначенными датами — анализ BEAST2 с использованием тех же предыдущих условий не обнаружил свидетельство временного сигнала в этих повторах, указывающее на то, что сигнал в нашем дереве не был обнаружен случайно (дополнительный рисунок 19).

Мы использовали logcombiner для генерации консенсусного журнала и древовидных файлов, а treeannotator — для создания медианных деревьев максимальной достоверности.Мы сгенерировали графики накопления байесовского горизонта и происхождения, используя объединенные файлы журнала и дерева в Tracer v1.7.1 ³⁰ , экспортируя данные для последующего построения в R. (доступно на https://github.com/chrisruis/tree_scripts), который использует файлы журнала и дерева BEAST для определения первого увеличения относительного генетического разнообразия из столбцов PopSizes и даты этого увеличения с использованием соответствующего количества узлов в столбцы GroupSizes и высоты узлов в соответствующем дереве.Нам требовалось двукратное увеличение популяции (определяемое установкой «-p» на 100). Скрипт выводит долю деревьев в апостериорном распределении, которые поддерживают увеличение относительного генетического разнообразия, вместе с распределением дат расширения, которое мы нанесли на график в R ⁴⁶ . Мы повторили этот анализ, используя скрипт Population_change_support_BEAST.py (доступен по адресу https://github.com/chrisruis/tree_scripts), который ищет увеличение или уменьшение эффективного размера популяции в пределах определенного окна, проверяя поддерживаемые даты начала 2 -кратное сокращение или рост населения в период с 1990 по 2015 год.

Аллели устойчивости к макролидам были выведены с использованием подхода конкурентного картирования, описанного ранее ^4,36 (доступно на https://github.com/matbeale/Lihir_Treponema_2020). Чтобы определить попарные расстояния SNP между выборками, мы использовали Pairnp (доступно на https://github.com/gtonkinhill/pairsnp). Мы построили сети с минимальным попарным расстоянием и общими линиями в R ⁴⁶ и построили их в виде тепловых карт с помощью ggplot2 ⁵⁸ . Разнообразие нуклеотидов (π) для разных клад было выведено из множественного выравнивания последовательностей с использованием EggLib ⁵⁹ v3.0,0b21, включая вариабельные сайты, присутствующие как минимум в 5% геномов. Для геопространственного анализа мы использовали пакет CoordinateCleaner ⁶⁰ v2.0-17 в R, чтобы определить положение центроида для каждой страны, кроме России (где мы использовали центроид Республики Тыва) и Мексики (где мы использовали Мехико ). Географические расстояния между странами (с использованием центроида страны или местоположения, определенного выше) были определены с помощью функции distVincentyEllipsoid от геосферы ⁶¹ v1.5-10 пакет. Корреляции между попарными генетическими, географическими и временными расстояниями были выведены с помощью корреляции Пирсона R через функцию «кор» в R, где мы сравнили «реальную» корреляцию с 1000 бутстрапов, подвергнутых повторной выборке с заменой, чтобы получить значение p. Подсчет образцов был нанесен на карту с использованием ggmaps ⁶² по картам, загруженным с сайта Stamen Design (http://maps.stamen.com). Все филогенетические деревья были построены в R с использованием ggtree ⁶³ . На всех рисунках использован ggplot2 ⁵⁸ v3.3.2 для черчения.

Доступность данных

Записи секвенирования для всех новых геномов депонированы в Европейском архиве нуклеотидов в BioProjects PRJEB28546, PRJEB33181 и PRJNA701499. Все образцы, соответствующие идентификаторы образцов и соответствующие метаданные доступны в дополнительных данных 1.

Вклад авторов

Задумал и разработал исследование: MAB, MM, SAL, NRT. Скоординированная совместная работа, получение и определение последовательности образцов: MM, MAB, MU. Собранные, извлеченные и подготовленные образцы и метаданные пациента: MM, MJC, M-KL, RP, EB, TC, ME, CFN, AG, MG, CRK, RKh, RKu, MA, BJM, AO, EP, FP, CRi, DR, SS, ESm, ELS, GT, JHV, CW, DMW, DAW, GH, PN, MK, MU, SAL, MGM, HF.Выполнены лабораторные работы по секвенированию: МАБ, ГТ. Проанализированы данные: МАБ. Предоставляемые аналитические инструменты и советы: CRu. Написал первоначальный черновик статьи: МАБ, при существенном участии NRT. Все авторы просмотрели итоговый документ и внесли свой вклад в его подготовку.

Конкурирующие интересы

MK заявляет, что институциональное финансирование от Roche, Hologic и Siemens не связано с этой работой. У остальных авторов нет конкурирующих интересов. Финансирующие организации не участвовали в разработке, интерпретации исследования или решении представить его для публикации.

Дополнительные рисунки

Дополнительные рисунки 1. Филогенетическое распределение 726 Treponema pallidum ssp pallidum частичных геномов . Филогения с максимальной вероятностью 726 частичных (> 25% позиций генома) геномов показывает две основные линии (Nichols, SS14) без очевидной корреляции по странам или континентам. Кончики деревьев раскрашены по континентам, а цветные полоски показывают континент, страну и происхождение TPA. Одна выборка с очень низким охватом (TPA_BCC144, Канада, 47% ширины генома, 7.9X среднее покрытие) кажется базальным по отношению к кладе линии SS14 в этой филогении, но из-за низкого покрытия было невозможно определить правильное размещение.

Дополнительный рисунок 2. Анализ тонкого масштаба 528 высококачественных (> 75% референсных сайтов) геномов и подлиний TPA . Рекомбинация замаскировала филогению WGS 528 геномов. Кончики деревьев и цветные полоски показывают подлинию.

Дополнительный рисунок 3. Оценка филогеномной кластеризации с использованием бутстраповских деревьев с повторной выборкой .Мы сгенерировали 100 бутстрапов из нашего мелкомасштабного анализа 528 геномов TPA, независимо запустив rPinecone (порог 10 SNP) на каждом дереве бутстрепа. Иерархическая кластеризация использовалась для группировки подсетей rPinecone, и мы применили различные пороги поддержки (минимальный% оставшихся деревьев), чтобы исследовать согласованность подсетей. Подлиния Николса все хорошо поддерживались, но некоторые подсети SS14 не поддерживались во многих бутстрапах. Чтобы сосредоточиться на более стабильных подсетях, мы потребовали, чтобы не менее 5% реплик начальной загрузки поддерживали кластер.График показывает филогению максимального правдоподобия, со столбцами метаданных, показывающими кластерное назначение по оси x для исходного назначения кластера максимального правдоподобия, с учетом наблюдаемых 95%, 80%, 50%, 20% и 5% вариаций начальной загрузки. Окончательные назначения суб-линий показаны напротив 5% кластерных назначений. Обратите внимание, что ненулевые длины ветвей были добавлены IQ-Tree во время оценки дерева максимального правдоподобия, что привело к появлению артефактного лестничного типа для подлинии 1.

Дополнительный рисунок 4.Подробное поддерево SS14-lineage . Рекомбинация замаскировала филогению WGS, показав SS14-линию и подлинию. Глобально распределенная подлиния 1 с низким разнообразием была свернута, чтобы обеспечить визуализацию оставшихся подлиней. Подсказки окрашены в соответствии с подчиненной линией, а цветные полоски показывают подчиненную линию и страну. Синий треугольник указывает на свернувшуюся линию Николса, розовый треугольник указывает на свернувшуюся подлинию 1. Два образца, близкие к корню общей клады линии SS14, были сгруппированы как подлиния 1 и показаны.

Дополнительный рисунок 5. Поддерево, выделяющее новые штаммы линии Николса . Рекомбинация замаскировала филогению WGS, показывая линию Николса и подлинии. Подсказки окрашены в соответствии с подчиненной линией, а цветные полоски показывают подчиненную линию и страну. Заштрихованные прямоугольники выделяют базальные подлинии 6 и 7 внешней группы Николса. Большая клональная подлиния 14 свернута, чтобы обеспечить более четкую визуализацию оставшихся таксонов. Розовый треугольник указывает на свернутую линию SS14, синий треугольник указывает на свернутую подлинию 14.

Дополнительный рисунок 6. Обычно используемые эталонные геномы Николса образуют монофилетическую кладу, не связанную с современными клиническими штаммами . А-рекомбинация замаскировала филогению WGS, показывая линию Николса и подлинии. Заштрихованный серый прямоугольник показывает монофилетическую кладу, содержащую обычно используемые эталонные геномы, а также генетически родственные штаммы. Подсказки окрашены в соответствии с подчиненной линией, а цветные полоски показывают подчиненную линию и страну. Розовый треугольник указывает на свернувшуюся линию SS14.B-Расширенный вид якобы вымершей клады, содержащей общие эталонные штаммы, включая Nichols_v2, DAL-1 и Seattle_Nichols. Самый последний образец, тесно связанный с эталонными штаммами (TPA_USL-SEA-83-1), был собран в 1983 году, тогда как последний образец для всей клады (TPA_USL-Phil-3) был собран в 1987 году. использованный для секвенирования генома DAL-1 не определен, но в литературе первоначальное выделение было сделано в 1988 году. Размещение как DAL-1, так и TPA_USL-SEA-83-1 в разнообразии производных Nichols-1912 предполагает возможность образцы неправильно маркированы в лабораториях обработки.

Дополнительный рисунок 7. Анализ тонкого масштаба 528 высококачественных геномов и подлиний TPA, показывающий распределение образцов, секвенированных непосредственно из клинических образцов, и образцов, пассированных на модели кролика . A — Филогения всего генома, показывающая распределение образцов, секвенированных непосредственно из клинических образцов или пассажей на кроликах. B — Распределение образцов, секвенированных непосредственно из клинических образцов и образцов, полученных от кроликов, в соответствии с подлинией. Пробы, пассированные на кроликах, распределены по всей филогении ТРА и представлены в 9 из 17 подлиний.Более старые образцы, полученные до 2000 года, были выделены через пассажи через кроликов и преобладают в вымерших скоплениях, а также в кластерах, близких к наиболее недавнему общему предку современных подлиний, таких как подлиния SS14 1.

Дополнительный рисунок 8. Байесовский анализ горизонта сокращения популяции и Даты начала расширения . Графики показывают апостериорное распределение опорных деревьев для начала двукратного спада (розовый) или расширения (синий) с использованием метода сканирования в пределах окна 1990-2015 гг.Анализ обеспечивает сильную поддержку узкого места численности населения в 2000 г. или около этого и умеренную поддержку для последующего расширения после 2010 г. Изменения численности населения масштабируются до размера популяции, усредненного за начальный период для каждого дерева. Следовательно, если конкретное дерево уже показало снижение около начальной точки времени, это может означать, что это дерево не показывает расширение, что приводит к снижению общей поддержки расширения.

Дополнительный рисунок 9. Байесовский анализ горизонта сублиний .Графики показывают расширение популяции, происходящее в начале 2000-х годов для всех подлиний с> 15 выборками, кроме подлинии 14. Подлиния 14, которая имела низкий временной сигнал, не сходилась после нескольких прогонов BEAST. Показаны графики горизонта для подлиний 1, 2, 8 и график для всех выборок из рисунка 5.

Дополнительный рисунок 10. Поддеревья основных подлиний с соответствующими графиками расстояний от корня до кончика . Все поддеревья показали некоторые свидетельства временного сигнала, но он был очень слабым для недавно появившейся суб-линии 14.Графики аннотированы наклоном и временем до самого последнего общего предка (TMRCA), выведенными непосредственно из поддерева максимального правдоподобия, а не BEAST.

Дополнительный рисунок 11. Анализ тонкого масштаба 528 высококачественных геномов и подлиний TPA с выделением частных и одноэлементных подлиний . Частные и одиночные подлинии вложены в существующее разнообразие филогении TPA. Подсказки указывают на подлинию, цветные дорожки выделяют одиночные или частные подлинии (с соответствующим номером подлинии) и страну.

Дополнительный рисунок 12. Влияние географического расстояния на генетическое расстояние . A-Парное сравнение генетического расстояния (SNP) и географического расстояния (км; рассчитано с использованием центроидов страны) в пределах линий Николса и SS14, включая линейную регрессию (95% доверительный интервал не виден). B-Попарное сравнение генетического расстояния (SNP) и географического расстояния (км; рассчитано с использованием центроидов страны) в четырех основных многострановых подлиниях (SS14: 1, 2; Николс: 8, 14). Включает линейную регрессию (95% ДИ не виден)

Дополнительный рисунок 13.Совместное использование подлиней и близкородственных штаммов в Британской Колумбии (Канада) и Англии (Великобритания) и между ними . Заболеваемость А-сифилисом на 100 000 населения в год в Британской Колумбии (Канада) и Англии (Великобритания) с использованием опубликованных в настоящее время данных. Подлиния B-TPA подсчитываются каждый год с использованием высококачественных геномов из Британской Колумбии (n = 84) и Англии (n = 240). Образцы из Британской Колумбии собраны в 2000–2018 гг., Образцы на английском языке — в 2012–2018 гг. C-Попарное сравнение распределений расстояний SNP из выборок в Британской Колумбии и Англии и между ними.D-Сравнение расстояния SNP и временного расстояния в Британской Колумбии и Англии и между ними. График разделен на шестиугольные ячейки, цвет каждого шестиугольника представляет количество сравнений (белый = нет, фиолетовый = мало, зеленый = много, см. Масштаб). Также показаны линии линейной регрессии (95% ДИ не виден).

Дополнительный рисунок 14. Подлиния из нескольких стран широко устойчивы к макролидам . Филогения A-всего генома, показывающая распределение устойчивости к макролидам, придающих SNP (A2058G и A2059G).B-Распределение SNP устойчивости к макролидам по подлиниям с указанием количества образцов на подлинией и типа подлиния. Обратите внимание, что в то время как общая мутация A2058G была обнаружена в шести подлиниях (как линии Николса, так и линии SS14), мы также обнаружили менее распространенный A2059G как в линии SS14 (подлиния 1, 2), так и в линии передачи Николса (подлиния 6).

Дополнительный рисунок 15. Филогения максимального правдоподобия 138 репрезентативных подвыборок геномов . A-Филогения с максимальной вероятностью 138 геномов, отобранных случайным образом, чтобы быть репрезентативными для подлинии и страны.B-диаграмма рассеяния, показывающая расстояние от корня до кончика в зависимости от даты сбора, иллюстрирующая временной сигнал в наборе данных. C-Расширенная версия B, показывающая регрессивную точку пересечения по оси x.

Дополнительный рисунок 16. Байесовская филогения максимальной достоверности 138 репрезентативных геномов показывает сокращение популяции в течение 1990-х годов, за которым последовал быстрый рост с начала 2000-х годов . Филогенез 138 геномов, отобранных случайным образом для репрезентативности подлинии, страны и года сбора, в масштабе времени.Цветные дорожки указывают подлинию, страну и год сбора. Узловые точки закрашены в соответствии с задней опорой (черный ≥96%, темно-серый> 91%, светло-серый> 80%). Красные полоски на узлах указывают на 95% интервалы наивысшей апостериорной плотности. Синяя линия и заштрихованная область подчеркивают расширение родословных после 2000 года. График B-байесовского горизонта показывает снижение эффективной численности населения после Второй мировой войны, которое упало в 1960-х годах, после чего последовало резкое сокращение и быстрое возрождение в 1990-х и 2000-х годах.

Дополнительный рисунок 17. Вторичный анализ BEAST 168 отдельных репрезентативных геномов . Филогения в масштабе A по времени из 168 случайных выборок геномов для репрезентативности подлинии, страны и года сбора. Узловые точки закрашены в соответствии с задней опорой (черный ≥96%, темно-серый> 91%, светло-серый> 80%). Красные полоски на узлах указывают на 95% интервалы наивысшей апостериорной плотности. Синяя линия и заштрихованная область подчеркивают расширение родословных после 2000 года. График B-байесовского горизонта показывает снижение эффективной численности населения после Второй мировой войны, которое упало в 1960-х годах, за которым последовало резкое сокращение и возрождение в 1990-х и 2000-х годах, что указывает на резкое узкое место.

Дополнительный рисунок 18. Дерево максимального правдоподобия 520 геномов TPA с минимальным проходом и надежными датами сбора, с соответствующим графиком расстояния от корня до кончика . В пределах полного дерева временной сигнал был слабее, чем в нашем наборе данных с подвыборкой, но все же вероятен, учитывая наши предыдущие анализы. Графики аннотированы наклоном и временем до самого последнего общего предка (TMRCA), выведенными непосредственно из поддерева максимального правдоподобия, а не BEAST.

Дополнительный рисунок 19.Тест рандомизации даты для полного набора данных BEAST2 подтверждает временной сигнал в истинном наборе данных по сравнению с 20 повторно дискретизированными наборами данных со случайно переназначенными датами . Средняя тактовая частота для реального набора данных составляла 1,27 × 10 ⁻⁷ , в то время как все случайно назначенные наборы данных давали существенно более низкие тактовые частоты; самая высокая средняя тактовая частота для рандомизированных наборов данных составляла 8,02 × 10 ⁻⁹ . Реальный образец (синий), рандомизированный образец (розовый).

Дополнительные данные 1 .Метаданные и доступ для чтения для всех образцов, включенных в это исследование

Дополнительные данные 2 . Области генома замаскированы за счет предварительной фильтрации или рекомбинационного анализа.

Благодарности

Авторы выражают признательность команде секвенирования из Wellcome Sanger Institute, а также Кристофу Пуэ и команде Pathogen Informatics за вычислительную поддержку. Мы благодарим дополнительный технический персонал, задействованный в диагностике образцов, выделении ДНК и извлечении образцов в лабораториях общественного здравоохранения Англии и лабораториях Национальной службы здравоохранения Великобритании; Центр контроля заболеваний Британской Колумбии и лаборатории прецизионности Альберты, Канада; Национальный центр общественного здравоохранения, Будапешт, Венгрия; ФНЦ «Казанский научный центр», Тува, Россия; Национальный институт инфекционных болезней, Йоханнесбург, Южная Африка; Институт тропической медицины, Антверпен, Бельгия; Университетская больница Сальгренска, Гётеборг, Швеция; Госпиталь Валль д’Эброн, Барселона, Испания; Региональная больница Мидлендса, Портлауаз, Ирландия; Центральная лаборатория патологии Квинсленда, Австралия; Сотрудничающий центр ВОЗ по гонореи и другим ИППП, Швеция.